Adjuvantní chemoterapie vs. pozorování/mitotan po primární chirurgické resekci lokalizovaného adrenokortikálního karcinomu (ACACIA)

Adrenokortikální karcinom (ACC) je vzácná endokrinní malignita s roční frekvencí 0,5,2 případů na milion obyvatel. Přes kompletní resekci časného stadia onemocnění je míra recidivy u ACC velmi vysoká (60 % 70 %). Pacienti s Ki67 ≥ 10 % jsou považováni za vysoce rizikové pro recidivu ACC, zatímco pacienti s Ki67

Neprobíhá žádná studie adjuvantní systémové terapie u pacientů s ACC, kteří mají vysoké riziko relapsu. Tito pacienti představují 70–80 % všech radikálně operovaných ACC. V této situaci je mitotan široce předepisován. Je známo, že účinnost mitotanu je závislá na dosažení sérových hladin léčiva v takzvaném terapeutickém rozmezí, které je nad 14 mg/l. Tyto hladiny mitotanu by měly být udržovány v průběhu času. Výsledky nedávné retrospektivní analýzy vlivu sérových hladin mitotanu na prognózu u 122 pacientů s ACC, kteří byli radikálně resekováni, ukázaly, že 63 pacientů, kteří dosáhli a udrželi cílové koncentrace mitotanu během sledování, mělo významně nižší míru recidivy než 59 pacientů, kteří nedokázali udržet hladiny mitotanu tak vysoké. Avšak dosažení terapeutického rozmezí mitotanu obvykle vyžaduje 2-3 měsíce bez ohledu na přijatý plán. U pacientů s ACC s vysokým rizikem relapsu se může rozvinout recidiva onemocnění dříve, než sérové ​​hladiny mitotanu dosáhnou cílové koncentrace.

Chemoterapie s režimem obsahujícím cisplatinu se ukázala jako účinná při léčbě ACC v několika studiích fáze II.

Výsledky jediné dosud provedené studie fáze III, studie FIRM-ACT, zjistily, že mitotan v kombinaci s chemoterapií na bázi cisplatiny je lepší než mitotan v kombinaci se streptozocinem, pokud jde o přežití bez progrese a celkové přežití u pacientů s pokročilým/metastatickým onemocněním. ACC. Cytotoxická aktivita chemoterapie je rychlá, a to je důvodem pro podávání režimu obsahujícího cisplatinu v adjuvantní léčbě pacientů s ACC s vysokým rizikem relapsu onemocnění.

Adjuvantní léčba mitotanem zlepšila RFS a celkové přežití (OS) v retrospektivní studii a adjuvantní mitotan prochází prospektivním hodnocením u pacientů s ACC s nízkým/středním rizikem (Ki6714 mg/l, kterého je obvykle dosaženo po 2–3 měsících léčby). V této době může dojít k recidivě onemocnění.

Na základě podkladů existuje silné zdůvodnění podávání chemoterapie u radikálně operovaných pacientů s ACC s vysokým rizikem relapsu definovaných následovně: stadium I-III ACC (podle klasifikace ENSAT) buď s mikroskopicky kompletní resekcí (R0), mikroskopicky pozitivní okraje (R1) nebo neurčené okraje (RX) a Ki67≥10 % (další definici tohoto stavu viz odstavec studijní populace). V klinické praxi se celosvětově u pacientů s vysokým rizikem relapsu používá samotný adjuvantní mitotan nebo chemoterapie na bázi cisplatiny nebo jejich kombinace, ale neexistuje žádná prospektivní validace těchto léčebných postupů.

V této multicentrické prospektivní randomizované klinické studii, která bude testovat účinnost kombinace cisplatina plus etoposid (plus/minus mitotan podle preferencí zkoušejícího) ve srovnání se skutečnou nejlepší rutinní praxí sestávající z mitotanu nebo bez terapie (podle osobních údajů přesvědčení klinického zkoušejícího). Tato navrhovaná randomizovaná prospektivní studie je potřebná k posouzení účinnosti a bezpečnosti chemoterapie s režimem cisplatiny u vysoce rizikových pacientů s ACC po úvodní chirurgické resekci. Neprobíhají žádné studie, které by testovaly jakoukoli adjuvantní terapii u radikálně operovaného ACC s vysokým rizikem relapsu a úmrtí.

NÁVRH A DÉLKA STUDIA

Studie je navržena jako prospektivní, randomizovaná, otevřená, stratifikovaná, národní multicentrická studie fáze III pro pacienty s ACC a Ki67≥10 % po resekci s kurativním záměrem.

Pacienti budou stratifikováni na základě fáze Evropské sítě pro studium nádorů nadledvin (ENSAT) (I/II vs. III) a podle toho, zda se klinický zkoušející rozhodne mitotan podávat či nikoliv.

Hodnocení recidivy ACC pomocí zobrazovacích technik (TC scan nebo MR) bude prováděno každé 4 měsíce po dobu prvních 2 let a poté každých 6 měsíců až do 4. roku.

V této studii je plánovaná doba náboru pacientů dva roky a doba sledování jeden rok.

Mezinárodní rozsáhlá prospektivní randomizovaná klinická studie s podobným designem jako tato studie je v současné době předkládána národním a mezinárodním výzvám k financování. Pokud bude tento pokus financován a bude zahájen, současný pokus se sblíží s mezinárodním a finanční prostředky získané AIFA budou použity na řízení italské části.

STUDIJNÍ POPULACE

Pacienti, kteří budou zařazeni do této studie, budou mít nově diagnostikovanou a radikálně operovanou ACC s vysokým rizikem recidivy onemocnění definovanou následovně:

• stupeň I-III ACC (podle klasifikace ENSAT) A
• Ki67≥10 %

VELIKOST VZORKU

Výpočet velikosti vzorku se provádí na základě následujícího předpokladu. Medián RFS pro mitotanovou skupinu s Ki67≥10 % se odhaduje na 20 měsíců. Předpokládá se, že léčba cisplatinou + etoposid může snížit riziko recidivy onemocnění nebo úmrtí za předpokladu mediánu RFS 34 měsíců pro rameno A, což se promítá do poměru rizik (cisplatina + etoposid [+/- mitotan] vs. pozorování [+/ - mitotan] 0,59 a míra poklesu 5 % v každé větvi. Proto je zapotřebí celková velikost vzorku 198 pacientů (zaokrouhleno na 200, 100 v každém rameni), aby bylo dosaženo síly 80 % k detekci zlepšení mediánu RFS 14 měsíců (z 20 měsíců na 34), přičemž -stranná hladina významnosti 0,05 a průběžná analýza, kdy bude zaznamenána 1/3 událostí. Očekává se, že délka studia bude přibližně 3 roky: 2 roky pro nábor a 1 rok minimálního sledování. Jednotka klinické epidemiologie – Centrum klinických zkoušek Univerzitní nemocnice Città della Salute e della v Turíně poskytne webový postup pro randomizaci a specializovanou databázi pro eCRF (www.epiclin.it).

METODY

Etoposid 100 mg/m2 bude podáván IV 1., 2., 3. den zředěný v 500 ml izotonického NaCl nebo 5% dextrózy po dobu 60 minut.

Cisplatina, 80 mg/m2 bude podávána IV v den 1, zředěná v 500 ml izotonického NaCl, po dobu 60 minut. Před cisplatinou se během 2 hodin podá 1000 ml izotonického NaCl s přídavkem 20 mmol draslíku. Infuze cisplatiny se podává po dobu 60 minut. Po podání cisplatiny následuje 1000 ml izotonického NaCl s přídavkem 5 mmol hořčíku a 20 mmol draslíku během 1 hodiny. 500 ml mannitolu IV lze také podávat v koncentraci 150 mg/ml během 1 hodiny podle běžné klinické praxe vyšetřovatele. Injekce malých dávek diuretik (např. furosemid 10-20 mg) by měl být podán iv, aby se zajistila diuréza a zabránilo se zadržování tekutin.

Režim cisplatiny a etoposidu bude podáván každých 21 dní ve 4 cyklech.

Léčba by měla být zahájena do 7 dnů od randomizace. Pokud se klinický zkoušející rozhodne předepsat mitotan (samotný nebo v kombinaci s chemoterapií podle ramene randomizační léčby), lék bude podáván perorálně k dosažení plazmatické hladiny 14,20 mg/l (nebo maximální tolerované dávky, pokud není možné dosáhnout terapeutické úrovně). Schéma dávkování mitotanu je v odpovědnosti místního zkoušejícího, ale obvykle se předepisuje počáteční dávka 3,6 g denně k dosažení terapeutických hladin mitotanu v plazmě (14,20 mg/l). Dávkování bude dále upraveno podle koncentrací v krvi a klinického hodnocení.

Analýza hladin mitotanu v séru bude prováděna měsíčně renomovanou klinickou laboratoří zvolenou každým centrem tak, aby odrážela vzorce klinické praxe. Všichni pacienti na mitotanu budou dostávat souběžnou substituční terapii glukokortikoidy s možností použití plazmatických hladin adrenokortikotropního hormonu jako vodítko pro substituci steroidů.

Mitotan bude podáván dvěma ramenům studie až do relapsu ACC, netolerovatelné toxicity nebo po celkovou dobu 2 let.

RANDOMIZACE

Postup randomizace bude proveden online a bude realizován pomocí elektronického formuláře kazuistiky na webové stránce www.epiclin.cpo.it.

Postup bude stratifikován podle následujících faktorů:

Použití mitotanu Stádium onemocnění (I/II vs. III) Procento Ki67 (10 %.20 % oproti >20 %)

PLÁNOVANÉ NÁVŠTĚVY A POSTUPY

Základní hodnocení (1 týden před randomizací) zahrnuje:

Anamnéza a fyzikální vyšetření Souběžná medikace Chirurgické a patologické zprávy Kompletní krevní obraz Sérový biochemický profil, lipidový profil Endokrinní vyšetření: sérový kortizol, testosteron (u žen), 17-hydroxyprogesteron, dehydroepiandrosteron sulfát, aldosteron, estradiol (u mužů a postmenopauzálních žen), adrenokortikotropní hormon (ACTH), plazmatická aktivita reninu, volný T4 a TSH Těhotenský test u žen ve fertilním věku každé 3 měsíce nebo při podezření na těhotenství EKG CT s kontrastem (nebo MRI) hrudníku/břicha/pánve provedené ne více než 4 týdny před randomizací Písemný informovaný souhlas Po dokončení základních procedur bude pacient randomizován.

Následné návštěvy budou následující:

1. Rameno A (cisplatina+etoposid +/- mitotan): v prvních 12 týdnech po randomizaci budou klinické návštěvy každé 3 týdny (±3 dny) zahrnovat:

   Fyzikální vyšetření Zpráva o nežádoucích účincích a souběžně podávaných léčivech CBC Chemický profil séra Endokrinní hodnocení Hodnocení mitotanu v séru (pokud je relevantní)

2. Rameno B (mitotan nebo pozorování): v prvních 12 týdnech po randomizaci, každé 4 týdny, klinické návštěvy budou zahrnovat:

Fyzikální vyšetření Zpráva o souběžné medikaci Pokud pacient dostává mitotan, budou vyžadovány následující údaje Zpráva o nežádoucích účincích CBC Chemický profil séra Endokrinní hodnocení Měření mitotanu v séru Po 16 týdnech (v obou ramenech studie) a každých 16 týdnů až do zkřížené recidivy ACC budou provedeny sekční zobrazovací studie (MRI nebo CT s kontrastní látkou) hrudníku/břicha/pánve. Pokud to místní vyšetřovatel považuje za nutné, může být nařízeno další zobrazení (CT nebo MRI mozku nebo kosti).

Po prvních 12 týdnech (v obou ramenech studie) až do recidivy ACC: Každých 12 týdnů bude klinická návštěva zahrnovat:

Fyzikální vyšetření Zpráva o souběžných medikacích a vedlejších účincích CBC Chemický profil séra Endokrinní hodnocení.