Chemioterapia adiuvante vs. osservazione/mitotane dopo resezione chirurgica primaria di carcinoma adrenocorticale localizzato (ACACIA)

Il carcinoma surrenalico (ACC) è una rara neoplasia endocrina con un tasso annuo di 0,5,2 casi per milione di abitanti. Nonostante la resezione completa della malattia allo stadio iniziale, i tassi di recidiva nell'ACC sono molto alti (60%.70%). I pazienti con Ki67 ≥ 10% sono considerati ad alto rischio di recidiva di ACC, mentre i pazienti con Ki67

Non sono in corso studi sulla terapia sistemica adiuvante nei pazienti con ACC ad alto rischio di recidiva. Questi pazienti rappresentano il 70-80% di tutti gli ACC operati radicalmente. In questo contesto il mitotano è ampiamente prescritto. È noto che l'efficacia del mitotano dipende dal raggiungimento di livelli sierici di farmaco nel cosiddetto range terapeutico che è superiore a 14 mg/l. Questi livelli di mitotano dovrebbero essere mantenuti nel tempo. I risultati di una recente analisi retrospettiva sull'impatto dei livelli sierici di mitotano sulla prognosi in 122 pazienti con ACC, sottoposti a resezione radicale, hanno mostrato che i 63 pazienti che hanno raggiunto e mantenuto le concentrazioni target di mitotano durante il follow-up hanno avuto un tasso di recidiva significativamente inferiore. rispetto ai 59 pazienti che non sono riusciti a mantenere alti i livelli di mitotano. Tuttavia, il raggiungimento del range terapeutico del mitotano richiede solitamente 2-3 mesi qualunque sia la schedula adottata. I pazienti con ACC ad alto rischio di recidiva possono sviluppare una recidiva della malattia prima che i livelli sierici di mitotano raggiungano la concentrazione target.

La chemioterapia con regime contenente cisplatino si è dimostrata efficace nella gestione dell'ACC in pochi studi di fase II.

I risultati dell'unico studio di fase III condotto fino ad oggi, lo studio FIRM-ACT, hanno rilevato che il mitotano combinato con la chemioterapia a base di cisplatino era superiore al mitotano combinato con streptozocina in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale nei pazienti con malattia avanzata/metastatica ACC. L'attività citotossica della chemioterapia è rapida e questo è il razionale della somministrazione di un regime contenente cisplatino in ambito adiuvante di pazienti con ACC ad alto rischio di recidiva della malattia.

Il trattamento adiuvante con mitotano ha migliorato la RFS e la sopravvivenza globale (OS) in uno studio retrospettivo e il mitotano adiuvante è in fase di valutazione prospettica in pazienti con ACC a basso rischio/intermedio (Ki6714 mg/l che di solito si raggiunge dopo 2-3 mesi di terapia. In questo lead time può verificarsi una recidiva della malattia.

Sulla base del background, esiste un forte razionale per la somministrazione della chemioterapia in pazienti con ACC operati radicalmente ad alto rischio di recidiva definiti come segue: stadio I-III ACC (secondo la classificazione ENSAT) con resezione microscopicamente completa (R0), microscopicamente positivo margini (R1), o margini indeterminati (RX) e Ki67≥10% (per un'ulteriore definizione di questa condizione si veda il paragrafo popolazione in studio). Nella pratica clinica, il mitotano adiuvante da solo o la chemioterapia a base di cisplatino o la combinazione di entrambi sono utilizzati in tutto il mondo nei pazienti ad alto rischio di recidiva, ma non esiste una validazione prospettica di questi trattamenti.

In questo studio clinico multicentrico prospettico randomizzato, che testerà l'efficacia della combinazione di cisplatino più etoposide (più/meno mitotano secondo la preferenza dello sperimentatore) rispetto all'attuale migliore pratica di routine consistente in mitotano o nessuna terapia (secondo la personale convinzione dello sperimentatore clinico). Questo studio prospettico randomizzato proposto è necessario per valutare l'efficacia e la sicurezza della chemioterapia con un regime di cisplatino nei pazienti con ACC ad alto rischio dopo la resezione chirurgica iniziale. Non ci sono studi in corso per testare terapie adiuvanti in ACC operati radicalmente con alto rischio di recidiva e morte.

DISEGNO E DURATA DELLO STUDIO

Lo studio è concepito come uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, stratificato, multicentrico su base nazionale, di fase III per pazienti con ACC e Ki67≥10% dopo resezione con intento curativo.

I pazienti saranno stratificati sulla base dello stadio della rete europea per lo studio dei tumori surrenali (ENSAT) (I/II vs. III) e se lo sperimentatore clinico decide di somministrare il mitotano o meno.

La valutazione della recidiva di ACC con tecniche di imaging (TC scan o RM) verrà eseguita ogni 4 mesi per i primi 2 anni e successivamente ogni 6 mesi fino al 4° anno.

In questo studio, il tempo di arruolamento del paziente pianificato è di due anni e il tempo di follow-up è di un anno.

Uno studio clinico prospettico randomizzato internazionale su larga scala con un disegno simile al presente studio è attualmente sottoposto a bandi nazionali e internazionali per fondi. Se questa sperimentazione verrà finanziata e partirà, la presente sperimentazione convergerà a quella internazionale, ei fondi ottenuti dall'AIFA saranno impiegati per gestire la parte italiana.

POPOLAZIONE IN STUDIO

I pazienti che saranno arruolati in questo studio avranno un ACC di nuova diagnosi e radicalmente operato ad alto rischio di recidiva di malattia definito come segue:

• stage I-III ACC (secondo classificazione ENSAT) AND
• Ki67≥10%

MISURA DI PROVA

Il calcolo della dimensione del campione viene eseguito sulla base delle seguenti ipotesi. La RFS mediana per il gruppo mitotano con Ki67≥10% è stimata in 20 mesi. Si presume che la terapia con cisplatino + etoposide possa ridurre il rischio di recidiva della malattia o di morte assumendo una RFS mediana di 34 mesi per il braccio A, che si traduce in un rapporto di rischio (cisplatino + etoposide [+/- mitotano] vs. osservazione [+/ - mitotano] di 0,59 e un tasso di abbandono del 5% in ciascun braccio. Pertanto, è necessaria una dimensione totale del campione di 198 pazienti (arrotondata a 200, 100 per braccio) per ottenere una potenza dell'80% per rilevare un miglioramento della RFS mediana di 14 mesi (da 20 mesi a 34), con una livello di significatività unilaterale di 0,05 e un'analisi ad interim quando verrà registrato 1/3 degli eventi. La durata prevista dello studio è di circa 3 anni: 2 anni per il reclutamento e 1 anno di follow-up minimo. L'Unità di Epidemiologia Clinica - Centro Sperimentazioni Cliniche della Città della Salute e dell'Azienda Ospedaliera Universitaria di Torino, metterà a disposizione una procedura web based per la randomizzazione e un database dedicato per eCRF (www.epiclin.it).

METODI

Etoposide 100 mg/m2 verrà somministrato EV nei giorni 1, 2, 3 diluito in 500 mL di NaCl isotonico o destrosio al 5% in 60 minuti.

Cisplatino, 80 mg/m2 sarà somministrato IV il giorno 1, diluito in 500 mL di NaCl isotonico, nell'arco di 60 minuti. Prima del cisplatino, vengono somministrati 1000 ml di NaCl isotonico con l'aggiunta di 20 mmol di potassio per 2 h. L'infusione di cisplatino viene somministrata in 60 minuti. La somministrazione di cisplatino è seguita da 1000 ml di NaCl isotonico con l'aggiunta di 5 mmol di magnesio e 20 mmol di potassio per 1 ora. 500 mL di mannitolo EV possono anche essere somministrati a una concentrazione di 150 mg/mL per 1 ora secondo la pratica clinica di routine dell'istigatore. Iniezioni di piccole dosi di diuretici (ad es. furosemide 10-20 mg) deve essere somministrata EV per garantire la diuresi ed evitare la ritenzione di liquidi.

Il regime di cisplatino ed etoposide verrà somministrato ogni 21 giorni per 4 cicli.

Il trattamento dovrebbe iniziare entro 7 giorni dalla randomizzazione. Se lo sperimentatore clinico decide di prescrivere il mitotano (da solo o in combinazione con la chemioterapia in base al braccio di trattamento della randomizzazione), il farmaco verrà somministrato per via orale per raggiungere un livello plasmatico di 14,20 mg/L (o la dose massima tollerata se non è in grado di raggiungere il livello terapeutico livelli). Lo schema di dosaggio del mitotano è responsabilità dello sperimentatore locale, ma di solito viene prescritta una dose iniziale di 3,6 g al giorno per raggiungere i livelli terapeutici di mitotano plasmatico (14,20 mg/L). Il dosaggio sarà ulteriormente aggiustato in base alle concentrazioni ematiche e alla valutazione clinica.

L'analisi dei livelli sierici di mitotano sarà eseguita mensilmente da un laboratorio clinico rispettabile scelto da ciascun centro per riflettere i modelli di pratica clinica. Tutti i pazienti trattati con mitotano riceveranno una concomitante terapia sostitutiva con glucocorticoidi con la possibilità di utilizzare i livelli plasmatici di ormone adrenocorticotropo per guidare la sostituzione con steroidi.

Il mitotano verrà somministrato ai due bracci dello studio fino alla ricaduta dell'ACC, tossicità intollerabile o per un periodo totale di 2 anni.

RANDOMIZZAZIONE

La procedura di randomizzazione sarà eseguita online e implementata con il case report form elettronico disponibile sul sito www.epiclin.cpo.it.

La procedura sarà stratificata sui seguenti fattori:

Uso di mitotano Stadio della malattia (I/II vs. III) Percentuale di Ki67 (10%.20% contro >20%)

VISITE PROGRAMMATE E PROCEDURE

La valutazione di base (1 settimana prima della randomizzazione) include:

Anamnesi ed esame obiettivo Farmaci concomitanti Rapporti chirurgici e patologici Emocromo completo Profilo biochimico sierico, profilo lipidico Valutazione endocrina: cortisolo sierico, testosterone (nelle donne), 17-idrossiprogesterone, deidroepiandrosterone solfato, aldosterone, estradiolo (negli uomini e nelle donne in postmenopausa), adrenocorticotropo ormone (ACTH), attività reninica plasmatica, T4 libero e TSH Test di gravidanza in donne in età fertile ogni 3 mesi o se vi è il sospetto di gravidanza ECG TC con mezzo di contrasto (o RM) del torace/addome/bacino eseguito non più di 4 settimane prima della randomizzazione Consenso informato scritto Dopo il completamento delle procedure di base, il paziente sarà randomizzato.

Le successive visite saranno le seguenti:

1. Braccio A (cisplatino+etoposide +/- mitotano): nelle prime 12 settimane dopo la randomizzazione, le visite cliniche ogni 3 settimane (±3 giorni) includeranno:

   Esame obiettivo Rapporto sugli effetti collaterali e farmaci concomitanti Emocromo Profilo chimico del siero Valutazione endocrina Valutazione del mitotano sierico (se applicabile)

2. Braccio B (mitotano o osservazione): nelle prime 12 settimane dopo la randomizzazione, ogni 4 settimane, le visite cliniche includeranno:

Esame obiettivo Rapporto sui farmaci concomitanti Se il paziente sta ricevendo mitotano, saranno richiesti i seguenti dati Rapporto sugli effetti collaterali CBC Profilo chimico del siero Valutazione endocrina Misurazione del mitotano sierico A 16 settimane (in entrambi i bracci dello studio) e ogni 16 settimane fino alla recidiva ACC incrociata verranno eseguiti studi di imaging sezionale (MRI o TC con mezzo di contrasto) del torace/addome/bacino. Ulteriori immagini possono essere ordinate se ritenute necessarie dall'investigatore locale (CT o MRI del cervello o valutazione ossea).

Dopo le prime 12 settimane (in entrambi i bracci dello studio) fino alla recidiva dell'ACC: Ogni 12 settimane, la visita clinica includerà:

Esame obiettivo Relazione sui farmaci concomitanti e sugli effetti collaterali Emocromo Profilo chimico del siero Valutazione endocrina.