Quimioterapia adyuvante versus observación/mitotano después de la resección quirúrgica primaria de carcinoma adrenocortical localizado (ACACIA)

El carcinoma adrenocortical (ACC) es una neoplasia maligna endocrina rara con una tasa anual de 0,5,2 casos por millón de habitantes. A pesar de la resección completa de la enfermedad en etapa temprana, las tasas de recurrencia en ACC son muy altas (60% 70%). Los pacientes con Ki67 ≥ 10% se consideran de alto riesgo de recurrencia de ACC, mientras que los pacientes con Ki67

No hay ningún estudio en curso sobre la terapia sistémica adyuvante en pacientes con ACC que tienen un alto riesgo de recaída. Estos pacientes representan el 70-80% de todos los ACC operados radicalmente. En este entorno, el mitotano se prescribe ampliamente. Se sabe que la eficacia del mitotano depende de que se alcancen los niveles séricos del fármaco en el llamado rango terapéutico que está por encima de 14 mg/l. Estos niveles de mitotano deben mantenerse a lo largo del tiempo. Los resultados de un análisis retrospectivo reciente sobre el impacto de los niveles séricos de mitotano en el pronóstico de 122 pacientes con ACC, que fueron sometidos a resección radical, mostraron que los 63 pacientes que alcanzaron y mantuvieron las concentraciones objetivo de mitotano durante el seguimiento tuvieron una tasa de recurrencia significativamente más baja que los 59 pacientes que no lograron mantener los niveles de mitotano tan altos. Sin embargo, el logro del rango terapéutico de mitotano generalmente requiere de 2 a 3 meses, cualquiera que sea el programa adoptado. Los pacientes con ACC con alto riesgo de recaída pueden desarrollar recurrencia de la enfermedad antes de que los niveles séricos de mitotano alcancen la concentración objetivo.

La quimioterapia con un régimen que contiene cisplatino demostró ser eficaz en el tratamiento de la ACC en algunos ensayos de fase II.

Los resultados del único ensayo de fase III realizado hasta ahora, el estudio FIRM-ACT, encontraron que el mitotano combinado con quimioterapia basada en cisplatino fue superior al mitotano combinado con estreptozocina en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global en pacientes con cáncer avanzado/metastásico. ACC. La actividad citotóxica de la quimioterapia es rápida y este es el fundamento de la administración de un régimen que contiene cisplatino en el marco adyuvante de pacientes con ACC con alto riesgo de recaída de la enfermedad.

El tratamiento adyuvante con mitotano mejoró la SLR y la supervivencia general (SG) en un estudio retrospectivo, y el mitotano adyuvante se está sometiendo a una evaluación prospectiva en pacientes con ACC de riesgo bajo/intermedio (Ki6714 mg/l que generalmente se logra después de 2 a 3 meses de terapia. En este tiempo de anticipación puede ocurrir una recurrencia de la enfermedad.

Con base en los antecedentes, existe una fuerte justificación para administrar quimioterapia en pacientes con ACC operados radicalmente con alto riesgo de recaída definido de la siguiente manera: ACC en estadio I-III (según la clasificación ENSAT) con resección microscópicamente completa (R0), microscópicamente positiva márgenes (R1), o márgenes indeterminados (RX) y Ki67≥10% (para una definición más detallada de esta condición, consulte el párrafo de población de estudio). En la práctica clínica, el mitotano adyuvante solo o la quimioterapia basada en cisplatino o la combinación de ambos se usan en todo el mundo en pacientes con alto riesgo de recaída, pero no existe una validación prospectiva de estos tratamientos.

En este estudio clínico aleatorizado prospectivo multicéntrico, que probará la eficacia de la combinación de cisplatino más etopósido (más/menos mitotano según la preferencia del investigador) en comparación con la mejor práctica de rutina real que consiste en mitotano o ninguna terapia (según la opinión personal). creencia del investigador clínico). Este estudio prospectivo aleatorizado propuesto es necesario para evaluar la eficacia y la seguridad de la quimioterapia con un régimen de cisplatino en pacientes con ACC de alto riesgo después de la resección quirúrgica inicial. No hay estudios en curso que prueben terapias adyuvantes en ACC operado radicalmente con alto riesgo de recaída y muerte.

DISEÑO Y DURACIÓN DEL ESTUDIO

El estudio está diseñado como un ensayo de fase III prospectivo, aleatorizado, abierto, estratificado, nacional y multicéntrico para pacientes con ACC y Ki67≥10% después de la resección con intención curativa.

Los pacientes se estratificarán según el estadio de la Red Europea para el Estudio de Tumores Suprarrenales (ENSAT) (I/II frente a III) y si el investigador clínico decide administrar mitotano o no.

La evaluación de la recidiva de la ACC con técnicas de imagen (TC o RM) se realizará cada 4 meses durante los 2 primeros años y luego cada 6 meses hasta el 4º año.

En este estudio, el tiempo planificado de inscripción de pacientes es de dos años y el tiempo de seguimiento es de un año.

Un ensayo clínico aleatorizado prospectivo internacional a gran escala con un diseño similar al presente estudio se está presentando actualmente a convocatorias de fondos nacionales e internacionales. Si esta prueba se financia y comienza, la presente prueba convergerá con la internacional, y los fondos obtenidos por AIFA se utilizarán para administrar la parte italiana.

POBLACIÓN DE ESTUDIO

Los pacientes que se inscribirán en este estudio tendrán un ACC recién diagnosticado y operado radicalmente con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad definido de la siguiente manera:

• ACC etapa I-III (según clasificación ENSAT) Y
• Ki67≥10%

TAMAÑO DE LA MUESTRA

El cálculo del tamaño de la muestra se realiza sobre la base de la siguiente suposición. Se estima que la mediana de RFS para el grupo de mitotano con Ki67≥10% es de 20 meses. Se supone que el tratamiento con cisplatino + etopósido puede reducir el riesgo de recurrencia de la enfermedad o muerte, suponiendo una mediana de SLR de 34 meses para el grupo A, lo que se traduce en un cociente de riesgos instantáneos (cisplatino + etopósido [+/- mitotano] frente a observación [+/ - mitotano] de 0,59, y una tasa de caída del 5% en cada brazo. Por lo tanto, se necesita un tamaño de muestra total de 198 pacientes (redondeado a 200, 100 en cada brazo) para lograr un poder del 80 % para detectar una mejora en la mediana de RFS de 14 meses (de 20 meses a 34), con una nivel de significación bilateral de 0,05 y un análisis intermedio cuando se registre 1/3 de los eventos. Se espera que la duración del estudio sea de unos 3 años: 2 años para el reclutamiento y 1 año de seguimiento mínimo. La Unidad de Epidemiología Clínica - Centro de Ensayos Clínicos del Hospital Universitario Città della Salute e della de Turín, proporcionará un procedimiento basado en la web para la aleatorización y una base de datos dedicada para eCRF (www.epiclin.it).

MÉTODOS

Se administrará Etopósido 100 mg/m2 IV los días 1, 2, 3 diluido en 500 mL de NaCl isotónico o dextrosa al 5% durante 60 minutos.

Se administrará cisplatino 80 mg/m2 IV el día 1, diluido en 500 mL de NaCl isotónico, durante 60 minutos. Antes del cisplatino, se administran 1000 ml de NaCl isotónico con adición de 20 mmol de potasio durante 2 h. La infusión de cisplatino se administra durante 60 minutos. La administración de cisplatino va seguida de 1000 ml de NaCl isotónico con la adición de 5 mmol de magnesio y 20 mmol de potasio durante 1 hora. También se pueden administrar 500 mL de manitol IV a una concentración de 150 mg/mL durante 1 hora según la práctica clínica habitual del instigador. Inyecciones de pequeñas dosis de diuréticos (p. furosemida 10-20 mg) debe administrarse IV para asegurar la diuresis y evitar la retención de líquidos.

El régimen de cisplatino y etopósido se administrará cada 21 días durante 4 ciclos.

El tratamiento debe comenzar dentro de los 7 días posteriores a la aleatorización. Si el investigador clínico decide prescribir mitotano (solo o en combinación con quimioterapia según el brazo de tratamiento de aleatorización), el fármaco se administrará por vía oral hasta alcanzar un nivel plasmático de 14,20 mg/L (o la dosis máxima tolerada si no se puede alcanzar el nivel terapéutico). niveles). El esquema de dosificación del mitotano es responsabilidad del investigador local, pero generalmente se prescribe una dosis inicial de 3,6 g diarios para alcanzar niveles terapéuticos de mitotano en plasma (14,20 mg/L). La dosis se ajustará aún más de acuerdo con las concentraciones en sangre y la evaluación clínica.

El análisis de los niveles de mitotano en suero será realizado mensualmente por un laboratorio clínico acreditado elegido por cada centro para reflejar los patrones de práctica clínica. Todos los pacientes tratados con mitotano recibirán una terapia de reemplazo de glucocorticoides concomitante con la opción de usar los niveles de hormona adrenocorticotrópica en plasma para guiar el reemplazo de esteroides.

Se administrará mitotano a los dos brazos del estudio hasta la recaída de ACC, toxicidad intolerable o durante un período total de 2 años.

ALEATORIZACIÓN

El procedimiento de aleatorización se realizará en línea y se implementará con el formulario de informe de caso electrónico en el sitio web www.epiclin.cpo.it.

El procedimiento se estratificará en los siguientes factores:

Consumo de mitotano Estadio de la enfermedad (I/II vs. III) Porcentaje de Ki67 (10 % 20 % vs >20%)

VISITAS PROGRAMADAS Y PROCEDIMIENTOS

La evaluación inicial (1 semana antes de la aleatorización) incluye:

Historia y examen físico Medicamentos concomitantes Informes quirúrgicos y patológicos Hemograma completo Perfil bioquímico sérico, perfil lipídico Valoración endocrina: cortisol sérico, testosterona (en mujeres), 17-hidroxiprogesterona, sulfato de dehidroepiandrosterona, aldosterona, estradiol (en hombres y mujeres posmenopáusicas), adrenocorticotropo (ACTH), actividad de la renina plasmática, T4 libre y TSH Prueba de embarazo en mujeres en edad fértil cada 3 meses o si existe sospecha de embarazo ECG TC con contraste (o RM) de tórax/abdomen/pelvis realizada no más de 4 semanas antes de la aleatorización Consentimiento informado por escrito Después de completar los procedimientos de referencia, el paciente será aleatorizado.

Las visitas posteriores serán las siguientes:

1. Brazo A (cisplatino+etopósido +/- mitotano): en las primeras 12 semanas después de la aleatorización, las visitas clínicas cada 3 semanas (±3 días) incluirán:

   Examen físico Informe de efectos secundarios y medicamentos concomitantes CBC Perfil químico del suero Evaluación endocrina Evaluación del mitotano sérico (si corresponde)

2. Brazo B (mitotano u observación): en las primeras 12 semanas después de la aleatorización, cada 4 semanas, las visitas clínicas incluirán:

Examen físico Informe de medicamentos concomitantes Si el paciente está recibiendo mitotano, se solicitarán los siguientes datos Informe de efectos secundarios CBC Perfil químico sérico Evaluación endocrina Medición de mitotano sérico A las 16 semanas (en ambos brazos del estudio), y cada 16 semanas hasta el cruce de recurrencia de ACC Se realizarán estudios de imágenes seccionales (MRI o CT con medio de contraste) del tórax/abdomen/pelvis. Se pueden solicitar más imágenes si el investigador local lo considera necesario (CT o MRI del cerebro o evaluación ósea).

Después de las primeras 12 semanas (en ambos brazos del estudio) hasta la recurrencia de ACC: Cada 12 semanas, la visita clínica incluirá:

Examen físico Informe de medicamentos concomitantes y efectos secundarios CBC Perfil químico del suero Evaluación endocrina.