Adjuvante Chemotherapie vs. Beobachtung/Mitotane nach primärer chirurgischer Resektion eines lokalisierten Nebennierenrindenkarzinoms (ACACIA)

Nebennierenrindenkarzinom (ACC) ist eine seltene endokrine Malignität mit einer jährlichen Rate von 0,5,2 Fällen pro Million Einwohner. Trotz vollständiger Resektion im Frühstadium der Erkrankung sind die Rezidivraten bei ACC sehr hoch (60 %, 70 %). Patienten mit einem Ki67-Wert ≥ 10 % gelten als hoch gefährdet für ein ACC-Rezidiv, während Patienten mit Ki67

Derzeit laufen keine Studien zur adjuvanten systemischen Therapie bei ACC-Patienten mit hohem Rückfallrisiko. Diese Patienten machen 70-80 % aller radikal operierten ACC aus. In diesem Umfeld wird Mitotan häufig verschrieben. Es ist bekannt, dass die Wirksamkeit von Mitotan davon abhängt, dass Serumspiegel im sogenannten therapeutischen Bereich erreicht werden, der über 14 mg/l liegt. Diese Mitotanspiegel sollten über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden. Die Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Analyse zum Einfluss des Mitotanspiegels im Serum auf die Prognose bei 122 ACC-Patienten, die radikal reseziert wurden, zeigten, dass die 63 Patienten, die die Mitotan-Zielkonzentrationen während der Nachsorge erreichten und beibehielten, eine signifikant niedrigere Rezidivrate aufwiesen als die 59 Patienten, die es nicht schafften, den Mitotanspiegel so hoch zu halten. Das Erreichen des therapeutischen Bereichs von Mitotan erfordert jedoch gewöhnlich 2–3 Monate, unabhängig von dem angenommenen Zeitplan. ACC-Patienten mit hohem Rückfallrisiko können ein Wiederauftreten der Krankheit entwickeln, bevor die Mitotan-Serumspiegel die Zielkonzentration erreichen.

In einigen Phase-II-Studien hat sich eine Chemotherapie mit Cisplatin-haltigem Regime bei der Behandlung von ACC als wirksam erwiesen.

Die Ergebnisse der einzigen bisher durchgeführten Phase-III-Studie, der FIRM-ACT-Studie, ergaben, dass Mitotan in Kombination mit Cisplatin-basierter Chemotherapie in Bezug auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Zustand dem Mitotan in Kombination mit Streptozocin überlegen war ACC. Die zytotoxische Aktivität der Chemotherapie ist schnell, und dies ist der Grund für die Verabreichung eines Cisplatin-haltigen Regimes in der adjuvanten Einstellung von ACC-Patienten mit hohem Rückfallrisiko.

Die adjuvante Behandlung mit Mitotan verbesserte das RFS und das Gesamtüberleben (OS) in einer retrospektiven Studie, und die adjuvante Behandlung mit Mitotan wird einer prospektiven Bewertung bei ACC-Patienten mit niedrigem/mittlerem Risiko unterzogen (Ki6714 mg/l, das normalerweise nach 2-3 Monaten Therapie erreicht wird. In dieser Vorlaufzeit kann es zu einem Wiederauftreten der Krankheit kommen.

Vor diesem Hintergrund gibt es eine starke Rationale für die Verabreichung einer Chemotherapie bei radikal operierten ACC-Patienten mit hohem Rückfallrisiko, definiert wie folgt: ACC im Stadium I-III (gemäß der ENSAT-Klassifikation) mit entweder mikroskopisch vollständiger Resektion (R0), mikroskopisch positiv Ränder (R1) oder unbestimmte Ränder (RX) und Ki67 ≥ 10 % (für eine weitere Definition dieses Zustands siehe Abschnitt Studienpopulation). In der klinischen Praxis werden adjuvante Mitotan allein oder Cisplatin-basierte Chemotherapie oder die Kombination aus beiden weltweit bei Patienten mit hohem Rückfallrisiko eingesetzt, aber es gibt keine prospektive Validierung dieser Behandlungen.

In dieser multizentrischen, prospektiven, randomisierten klinischen Studie, die die Wirksamkeit der Kombination von Cisplatin plus Etoposid (plus/minus Mitotan gemäß der Präferenz des Prüfarztes) im Vergleich mit der tatsächlichen besten Routinepraxis bestehend aus Mitotan oder keiner Therapie (gemäß der persönlichen Überzeugung des klinischen Prüfers). Diese vorgeschlagene randomisierte prospektive Studie ist erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Chemotherapie mit einem Cisplatin-Schema bei Hochrisiko-ACC-Patienten nach anfänglicher chirurgischer Resektion zu bewerten. Es gibt keine laufenden Studien, in denen adjuvante Therapien bei radikal operiertem ACC mit hohem Rückfall- und Todesrisiko getestet werden.

STUDIENDESIGN UND DAUER

Die Studie ist als prospektive, randomisierte, offene, stratifizierte, landesbasierte, multizentrische Phase-III-Studie für Patienten mit ACC und Ki67≥10 % nach Resektion mit kurativer Absicht konzipiert.

Die Patienten werden auf der Grundlage des Stadiums (I/II vs. III) des European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT) und danach, ob der klinische Prüfarzt entscheidet, Mitotan zu verabreichen oder nicht, stratifiziert.

Die Bewertung des ACC-Rezidivs mit bildgebenden Verfahren (TC-Scan oder MR) wird in den ersten 2 Jahren alle 4 Monate und dann bis zum 4. Jahr alle 6 Monate durchgeführt.

In dieser Studie beträgt die geplante Rekrutierungszeit der Patienten zwei Jahre und die Nachbeobachtungszeit ein Jahr.

Eine internationale groß angelegte prospektive randomisierte klinische Studie mit einem ähnlichen Design wie die vorliegende Studie wird derzeit für nationale und internationale Ausschreibungen eingereicht. Wenn dieser Versuch finanziert und gestartet wird, wird der gegenwärtige Versuch dem internationalen angeglichen, und die von der AIFA erhaltenen Mittel werden verwendet, um den italienischen Teil zu verwalten.

STUDIENBEVÖLKERUNG

Die Patienten, die in diese Studie aufgenommen werden, haben ein neu diagnostiziertes und radikal operiertes ACC mit hohem Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit, definiert wie folgt:

• Stadium I-III ACC (gemäß der ENSAT-Klassifikation) UND
• Ki67≥10%

PROBENGRÖSSE

Die Berechnung des Stichprobenumfangs erfolgt auf der Grundlage der folgenden Annahme. Die mediane RFS für die Mitotan-Gruppe mit Ki67≥10 % wird auf 20 Monate geschätzt. Es wird davon ausgegangen, dass die Therapie mit Cisplatin + Etoposid das Risiko eines Wiederauftretens der Krankheit oder des Todes verringern kann, wenn man von einer medianen RFS von 34 Monaten für Arm A ausgeht, was sich in einer Hazard Ratio (Cisplatin + Etoposid [+/- Mitotan] vs. Beobachtung [+/ - Mitotan] von 0,59 und eine Abfallrate von 5 % in jedem Arm. Daher ist eine Gesamtstichprobengröße von 198 Patienten (gerundet auf 200, 100 in jedem Arm) erforderlich, um eine Power von 80 % zu erreichen, um eine Verbesserung des medianen RFS von 14 Monaten (von 20 Monaten auf 34) mit einer Eins zu erkennen -seitiges Signifikanzniveau von 0,05 und eine Zwischenanalyse, wenn 1/3 der Ereignisse aufgezeichnet werden. Die Studiendauer wird voraussichtlich etwa 3 Jahre betragen: 2 Jahre für die Rekrutierung und 1 Jahr Mindestnachbeobachtung. Die Abteilung Klinische Epidemiologie – Zentrum für klinische Studien des Universitätskrankenhauses Città della Salute e della in Turin wird ein webbasiertes Verfahren für die Randomisierung und eine spezielle Datenbank für eCRF bereitstellen (www.epiclin.it).

METHODEN

Etoposid 100 mg/m2 wird i.v. an den Tagen 1, 2, 3, verdünnt in 500 ml isotonischer NaCl oder 5 % Dextrose, über 60 Minuten verabreicht.

Cisplatin, 80 mg/m2, wird an Tag 1 i.v., verdünnt in 500 ml isotonischer NaCl, über 60 Minuten verabreicht. Vor Cisplatin werden 1000 ml isotonisches NaCl mit Zusatz von 20 mmol Kalium über 2 h verabreicht. Die Cisplatin-Infusion wird über 60 Minuten verabreicht. Auf die Verabreichung von Cisplatin folgt 1000 ml isotonisches NaCl mit Zugabe von 5 mmol Magnesium und 20 mmol Kalium während 1 Stunde. 500 ml Mannitol IV können auch in einer Konzentration von 150 mg/ml während 1 Stunde gemäß der klinischen Routinepraxis des Prüfers verabreicht werden. Injektionen kleiner Dosen von Diuretika (z. Furosemid 10-20 mg) sollte intravenös verabreicht werden, um die Diurese zu gewährleisten und Flüssigkeitsretention zu vermeiden.

Cisplatin und Etoposid werden alle 21 Tage für 4 Zyklen verabreicht.

Die Behandlung sollte innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung beginnen. Wenn der klinische Prüfarzt beschließt, Mitotan (allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie gemäß dem randomisierten Behandlungsarm) zu verschreiben, wird das Medikament oral verabreicht, um einen Plasmaspiegel von 14,20 mg/l zu erreichen (oder die maximal tolerierte Dosis, wenn die therapeutische Dosis nicht erreicht werden kann). Ebenen). Das Mitotan-Dosierungsschema liegt in der Verantwortung des örtlichen Prüfers, aber normalerweise wird eine Anfangsdosis von 3,6 g täglich verschrieben, um therapeutische Plasma-Mitotanspiegel (14,20 mg/l) zu erreichen. Die Dosierung wird je nach Blutkonzentration und klinischer Beurteilung weiter angepasst.

Die Analyse der Mitotanspiegel im Serum wird monatlich von einem renommierten klinischen Labor durchgeführt, das von jedem Zentrum ausgewählt wird, um die Muster der klinischen Praxis widerzuspiegeln. Alle Patienten unter Mitotan erhalten eine begleitende Glucocorticoid-Ersatztherapie mit der Option, die adrenocorticotropen Hormonspiegel im Plasma zu verwenden, um den Steroidersatz zu steuern.

Mitotane wird den beiden Studienarmen bis zum ACC-Rückfall, nicht tolerierbarer Toxizität oder für einen Gesamtzeitraum von 2 Jahren verabreicht.

RANDOMISIERUNG

Das Randomisierungsverfahren wird online durchgeführt und mit dem elektronischen Fallberichtsformular auf der Website www.epiclin.cpo.it implementiert.

Das Verfahren wird nach folgenden Faktoren stratifiziert:

Mitotankonsum Krankheitsstadium (I/II vs. III) Ki67-Prozentsatz (10 %,20 %) vs. >20%)

GEPLANTE BESUCHE UND VERFAHREN

Die Baseline-Bewertung (1 Woche vor der Randomisierung) umfasst:

Anamnese und körperliche Untersuchung Begleitmedikationen Chirurgische und pathologische Berichte Vollständiges Blutbild Biochemisches Profil des Serums, Lipidprofil Endokrine Bewertung: Serumcortisol, Testosteron (bei Frauen), 17-Hydroxyprogesteron, Dehydroepiandrosteronsulfat, Aldosteron, Östradiol (bei Männern und postmenopausalen Frauen), adrenokortikotrop Hormon (ACTH), Plasma-Renin-Aktivität, freies T4 und TSH Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter alle 3 Monate oder bei Verdacht auf Schwangerschaft EKG-CT mit Kontrastmittel (oder MRT) von Brust/Abdomen/Becken max 4 Wochen vor der Randomisierung Schriftliche Einverständniserklärung Nach Abschluss der Baseline-Verfahren wird der Patient randomisiert.

Die folgenden Besuche werden wie folgt sein:

1. Arm A (Cisplatin+Etoposid +/- Mitotan): In den ersten 12 Wochen nach der Randomisierung umfassen die klinischen Besuche alle 3 Wochen (±3 Tage):

   Körperliche Untersuchung Bericht über Nebenwirkungen und Begleitmedikation CBC Profil der Serumchemie Endokrine Bewertung Serum-Mitotan-Bewertung (falls zutreffend)

2. Arm B (Mitotan oder Beobachtung): In den ersten 12 Wochen nach der Randomisierung umfassen die klinischen Besuche alle 4 Wochen:

Körperliche Untersuchung Bericht über Begleitmedikationen Wenn der Patient Mitotan erhält, werden die folgenden Daten angefordert Bericht über Nebenwirkungen CBC Profil der Serumchemie es werden bildgebende Schnittuntersuchungen (MRT oder CT mit Kontrastmittel) von Brust/Bauch/Becken durchgeführt. Weitere Bildgebung kann angeordnet werden, wenn der örtliche Untersucher dies für notwendig erachtet (CT oder MRT des Gehirns oder Knochenbeurteilung).

Nach den ersten 12 Wochen (in beiden Studienarmen) bis zum ACC-Rezidiv: Alle 12 Wochen umfasst der klinische Besuch:

Körperliche Untersuchung Bericht über Begleitmedikationen und Nebenwirkungen CBC Profil der Serumchemie Endokrine Beurteilung.