Quimioterapia Adjuvante vs. Observação/Mitotano Após Ressecção Cirúrgica Primária de Carcinoma Adrenocortical Localizado (ACACIA)

Carcinoma adrenocortical (ACC) é uma rara malignidade endócrina com uma taxa anual de 0,5,2 casos por milhão de habitantes. Apesar da ressecção completa da doença em estágio inicial, as taxas de recorrência no ACC são muito altas (60%70%). Pacientes com Ki67 ≥ 10% são considerados de alto risco para recorrência de ACC, enquanto pacientes com Ki67

Nenhum estudo está em andamento sobre terapia sistêmica adjuvante em pacientes com ACC com alto risco de recaída. Esses pacientes representam 70-80% de todos os ACC radicalmente operados. Nesse cenário, o mitotano é amplamente prescrito. Sabe-se que a eficácia do mitotano depende da obtenção de níveis séricos da droga na chamada faixa terapêutica acima de 14 mg/l. Esses níveis de mitotano devem ser mantidos ao longo do tempo. Os resultados de uma análise retrospectiva recente sobre o impacto dos níveis séricos de mitotano no prognóstico em 122 pacientes com ACC, que foram radicalmente ressecados, mostraram que os 63 pacientes que atingiram e mantiveram as concentrações alvo de mitotano durante o acompanhamento tiveram uma taxa significativamente menor de recorrência do que os 59 pacientes que não conseguiram manter os níveis de mitotano tão altos. No entanto, a obtenção da faixa terapêutica do mitotano costuma levar de 2 a 3 meses, qualquer que seja o esquema adotado. Pacientes com ACC com alto risco de recaída podem desenvolver recorrência da doença antes que os níveis séricos de mitotano atinjam a concentração alvo.

A quimioterapia com esquema contendo cisplatina mostrou-se eficaz no tratamento da ACC em poucos estudos de fase II.

Os resultados do único estudo de fase III conduzido até agora, o estudo FIRM-ACT, descobriram que o mitotano combinado com quimioterapia à base de cisplatina foi superior ao mitotano combinado com estreptozocina em termos de sobrevida livre de progressão e sobrevida global em pacientes com doença avançada/metastática ACC. A atividade citotóxica da quimioterapia é rápida e esta é a justificativa para a administração de um regime contendo cisplatina em contexto adjuvante de pacientes com ACC com alto risco de recidiva da doença.

O tratamento adjuvante com mitotano melhorou a RFS e a sobrevida global (OS) em um estudo retrospectivo, e o mitotano adjuvante está sendo avaliado prospectivamente em pacientes com ACC de baixo risco/risco intermediário (Ki6714 mg/l que geralmente é alcançado após 2-3 meses de terapia. Nesse período de tempo, pode ocorrer recorrência da doença.

Com base no histórico, há uma forte justificativa para a administração de quimioterapia em pacientes com ACC radicalmente operados com alto risco de recidiva, definidos da seguinte forma: estágio I-III ACC (de acordo com a classificação ENSAT) com ressecção microscopicamente completa (R0), microscopicamente positiva margens (R1), ou margens indeterminadas (RX) e Ki67≥10% (para uma definição mais detalhada desta condição, consulte o parágrafo população do estudo). Na prática clínica, o mitotano adjuvante sozinho ou a quimioterapia baseada em cisplatina ou a combinação de ambos são usados ​​mundialmente em pacientes com alto risco de recidiva, mas não há validação prospectiva desses tratamentos.

Neste estudo clínico prospectivo randomizado multicêntrico, que testará a eficácia da combinação de cisplatina mais etoposido (mais/menos mitotano de acordo com a preferência do investigador) em comparação com a melhor prática de rotina atual que consiste em mitotano ou nenhuma terapia (de acordo com a opinião pessoal crença do investigador clínico). Este estudo prospectivo randomizado proposto é necessário para avaliar a eficácia e a segurança da quimioterapia com um regime de cisplatina em pacientes com ACC de alto risco após a ressecção cirúrgica inicial. Não há estudos em andamento testando quaisquer terapias adjuvantes em ACC radicalmente operado com alto risco de recidiva e morte.

DESENHO DO ESTUDO E DURAÇÃO

O estudo foi concebido como um estudo de fase III prospectivo, randomizado, aberto, estratificado, multicêntrico de base nacional para pacientes com ACC e Ki67≥10% após ressecção com intenção curativa.

Os pacientes serão estratificados com base no estágio da Rede Europeia para o Estudo de Tumores Adrenais (ENSAT) (I/II vs. III) e se o investigador clínico decidirá administrar mitotano ou não.

A avaliação da recidiva do ACC com técnicas de imagem (TC ou RM) será realizada a cada 4 meses nos primeiros 2 anos e depois a cada 6 meses até o 4º ano.

Neste estudo, o tempo planejado de inscrição do paciente é de dois anos e o tempo de acompanhamento é de um ano.

Um ensaio clínico prospectivo randomizado internacional de larga escala com desenho semelhante ao do presente estudo está sendo submetido a chamadas de recursos nacionais e internacionais. Se este julgamento for financiado e começar, o presente julgamento irá convergir para o internacional, e os fundos obtidos pela AIFA serão empregados para administrar a parte italiana.

POPULAÇÃO DE ESTUDO

Os pacientes que serão incluídos neste estudo terão ACC recém-diagnosticado e radicalmente operado com alto risco de recorrência da doença definido como segue:

• estágio I-III ACC (de acordo com a classificação ENSAT) E
• Ki67≥10%

TAMANHO DA AMOSTRA

O cálculo do tamanho da amostra é realizado com base na seguinte suposição. O RFS mediano para o grupo mitotano com Ki67≥10% é estimado em 20 meses. Presume-se que a terapia com Cisplatina + Etoposido pode reduzir o risco de recorrência da doença ou morte assumindo um RFS mediano de 34 meses para o braço A, o que se traduz em uma taxa de risco (Cisplatina + Etoposido [+/- mitotano] vs. observação [+/ - mitotano] de 0,59, e uma taxa de queda de 5% em cada braço. Portanto, é necessário um tamanho amostral total de 198 pacientes (arredondado para 200, 100 em cada braço) para atingir um poder de 80% para detectar uma melhora na RFS mediana de 14 meses (de 20 meses para 34), com um nível de significância bilateral de 0,05 e uma análise intermediária quando 1/3 dos eventos será registrado. Espera-se que a duração do estudo seja de cerca de 3 anos: 2 anos para recrutamento e 1 ano de acompanhamento mínimo. A Unidade de Epidemiologia Clínica - Centro de Ensaios Clínicos do Hospital Universitário Città della Salute e della em Turim fornecerá um procedimento baseado na web para randomização e um banco de dados dedicado para eCRF (www.epiclin.it).

MÉTODOS

Etoposido 100 mg/m2 será administrado IV nos dias 1, 2, 3 diluído em 500 mL de NaCl isotônico ou dextrose 5% durante 60 minutos.

Cisplatina, 80 mg/m2 será administrada IV no dia 1, diluída em 500 mL de NaCl isotônico, durante 60 minutos. Antes da cisplatina, são administrados 1.000 ml de NaCl isotônico com adição de 20 mmol de potássio durante 2 h. A infusão de cisplatina é administrada durante 60 minutos. A administração de cisplatina é seguida por 1000 ml de NaCl isotônico com adição de 5 mmol de magnésio e 20 mmol de potássio durante 1 hora. 500 mL de manitol IV também podem ser administrados na concentração de 150 mg/mL durante 1 hora de acordo com a prática clínica de rotina do investigador. Injeções de pequenas doses de diuréticos (p. furosemida 10-20 mg) deve ser administrado IV para garantir a diurese e evitar a retenção de líquidos.

O regime de cisplatina e etoposido será administrado a cada 21 dias por 4 ciclos.

O tratamento deve começar dentro de 7 dias a partir da randomização. Se o investigador clínico decidir prescrever mitotano (sozinho ou em combinação com quimioterapia de acordo com o braço de tratamento de randomização), o medicamento será administrado por via oral para atingir um nível plasmático de 14,20 mg/L (ou a dose máxima tolerada se incapaz de atingir o nível terapêutico níveis). O esquema de dosagem de mitotano é de responsabilidade do investigador local, mas uma dose inicial de 3,6 g por dia é geralmente prescrita para atingir níveis terapêuticos de mitotano no plasma (14,20 mg/L). A dosagem será posteriormente ajustada de acordo com as concentrações sanguíneas e avaliação clínica.

A análise dos níveis séricos de mitotano será realizada mensalmente por um laboratório clínico respeitável escolhido por cada centro para refletir os padrões da prática clínica. Todos os pacientes em uso de mitotano receberão terapia de reposição concomitante de glicocorticóides com a opção de usar níveis plasmáticos de hormônio adrenocorticotrófico para orientar a reposição de esteróides.

O mitotano será administrado aos dois braços do estudo até a recaída do ACC, toxicidade intolerável ou por um período total de 2 anos.

RANDOMIZATION

O procedimento de randomização será realizado online e implementado com o formulário eletrônico de relato de caso no site www.epiclin.cpo.it.

O procedimento será estratificado nos seguintes fatores:

Uso de mitotano Estágio da doença (I/II vs. III) Ki67 percentual (10%. 20% vs. >20%)

VISITAS AGENDADAS E PROCEDIMENTOS

A avaliação inicial (1 semana antes da randomização) inclui:

História e exame físico Medicamentos concomitantes Relatórios cirúrgicos e patológicos Hemograma completo Perfil bioquímico sérico, perfil lipídico Avaliação endócrina: cortisol sérico, testosterona (em mulheres), 17-hidroxiprogesterona, sulfato de desidroepiandrosterona, aldosterona, estradiol (em homens e mulheres na pós-menopausa), adrenocorticotrópico (ACTH), atividade da renina plasmática, T4 livre e TSH Teste de gravidez em mulheres com potencial para engravidar a cada 3 meses ou se houver suspeita de gravidez 4 semanas antes da randomização Consentimento informado por escrito Após a conclusão dos procedimentos iniciais, o paciente será randomizado.

As próximas visitas serão as seguintes:

1. Braço A (cisplatina+etoposido +/- mitotano): nas primeiras 12 semanas após a randomização, visitas clínicas a cada 3 semanas (±3 dias) incluirão:

   Exame físico Relatório de efeitos colaterais e medicações concomitantes Hemograma Perfil químico sérico Avaliação endócrina Avaliação do mitotano sérico (se aplicável)

2. Braço B (mitotano ou observação): nas primeiras 12 semanas após a randomização, a cada 4 semanas, as visitas clínicas incluirão:

Exame físico Relatório de medicamentos concomitantes Se o paciente estiver recebendo mitotano, os seguintes dados serão solicitados Relatório de efeitos colaterais CBC Perfil químico sérico Avaliação endócrina Medição de mitotano sérico Às 16 semanas (em ambos os braços do estudo) e a cada 16 semanas até a recorrência cruzada de ACC serão realizados estudos de imagem seccionais (ressonância magnética ou tomografia computadorizada com meio de contraste) do tórax/abdômen/pelve. Imagens adicionais podem ser solicitadas se consideradas necessárias pelo investigador local (tomografia computadorizada ou ressonância magnética do cérebro ou avaliação óssea).

Após as primeiras 12 semanas (em ambos os braços do estudo) até a recorrência do ACC: A cada 12 semanas, a visita clínica incluirá:

Exame físico Relatório de medicações concomitantes e efeitos colaterais Hemograma Perfil químico sérico Avaliação endócrina.