Adjuverende kemoterapi vs. observation/mitotan efter primær kirurgisk resektion af lokaliseret binyrebarkcarcinom (ACACIA)

Binyrebarkcarcinom (ACC) er en sjælden endokrin malignitet med en årlig rate på 0,5,2 tilfælde pr. million indbyggere. På trods af fuldstændig resektion af sygdom i tidligt stadie er recidivraterne i ACC meget høje (60 % 70 %). Patienter med Ki67 ≥ 10 % anses for at have høj risiko for ACC-tilbagefald, mens patienter med Ki67

Der pågår ingen undersøgelser af adjuverende systemisk terapi hos ACC-patienter, der har høj risiko for tilbagefald. Disse patienter repræsenterer 70-80 % af alle ACC radikalt opererede. I denne indstilling er mitotan almindeligt ordineret. Effekten af ​​mitotan er kendt for at være afhængig af opnåelsen af ​​serumlægemiddelniveauer i det såkaldte terapeutiske område, der er over 14 mg/l. Disse mitotanniveauer bør opretholdes over tid. Resultaterne af en nylig retrospektiv analyse af indvirkningen af ​​serummitotanniveauer på prognosen hos 122 ACC-patienter, som blev radikalt resekeret, viste, at de 63 patienter, som nåede og opretholdt målmitotankoncentrationerne under opfølgning, havde en signifikant lavere gentagelsesrate. end de 59 patienter, der ikke formåede at holde mitotanniveauet så højt. Opnåelsen af ​​mitotans terapeutiske rækkevidde kræver dog sædvanligvis 2-3 måneder, uanset den valgte tidsplan. ACC-patienter med høj risiko for tilbagefald kan udvikle sygdomstilbagefald, før mitotanserumniveauet når målkoncentrationen.

Kemoterapi med cisplatinholdigt regime viste sig at være effektivt til behandling af ACC i få fase II-forsøg.

Resultaterne af det hidtil eneste fase III-forsøg, FIRM-ACT-studiet, viste, at mitotan kombineret med cisplatin-baseret kemoterapi var overlegen i forhold til mitotane kombineret med streptozocin med hensyn til progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse hos patienter med fremskreden/metastatisk ACC. Den cytotoksiske aktivitet af kemoterapi er hurtig, og dette er begrundelsen for at administrere et cisplatinholdigt regime i adjuverende omgivelser til ACC-patienter med høj risiko for sygdomstilbagefald.

Adjuverende mitotanbehandling forbedrede RFS og total overlevelse (OS) i et retrospektivt studie, og adjuverende mitotan er under prospektiv evaluering hos ACC-patienter med lav risiko/mellemrisiko (Ki6714 mg/l, som normalt opnås efter 2-3 måneders behandling. I denne ledetid kan sygdomsgentagelse forekomme.

På baggrund af baggrunden er der et stærkt rationale for at administrere kemoterapi til radikalt opererede ACC-patienter med høj risiko for tilbagefald defineret som følger: stadium I-III ACC (ifølge ENSAT-klassifikationen) med enten mikroskopisk fuldstændig resektion (R0), mikroskopisk positiv marginer (R1), eller ubestemte marginer (RX) og Ki67≥10% (for en yderligere definition af denne tilstand, se afsnittet om undersøgelsespopulation). I klinisk praksis anvendes adjuverende mitotan alene eller cisplatin-baseret kemoterapi eller kombinationen af ​​begge på verdensplan til patienter med høj risiko for tilbagefald, men der er ingen prospektiv validering af disse behandlinger.

I dette multicenter prospektive, randomiserede kliniske studie, vil det teste effektiviteten af ​​kombinationen af ​​cisplatin plus etoposid (plus/minus mitotane ifølge investigatorens præference) i sammenligning med den faktiske bedste rutinepraksis bestående af mitotan eller ingen terapi (ifølge den personlige den kliniske efterforskers tro). Denne foreslåede randomiserede prospektive undersøgelse er nødvendig for at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​kemoterapi med et cisplatin-regime i højrisiko ACC-patienter efter indledende kirurgisk resektion. Der er ingen igangværende undersøgelser, der tester nogen adjuverende terapier i radikalt opereret ACC med høj risiko for tilbagefald og død.

STUDIEDESIGN OG VARIGHED

Studiet er designet som et prospektivt, randomiseret, åbent, stratificeret, nationsbaseret multicenter, fase III-studie for patienter med ACC og Ki67≥10 % efter resektion med helbredende hensigt.

Patienterne vil blive stratificeret på grundlag af det europæiske netværk for undersøgelse af binyretumorer (ENSAT) stadie (I/II vs. III), og om den kliniske investigator beslutter at administrere mitotan eller ej.

Evalueringen af ​​ACC-tilbagefald med billeddannelsesteknikker (TC-scanning eller MR) vil blive udført hver 4. måned i de første 2 år og derefter hver 6. måned indtil det 4. år.

I denne undersøgelse er den planlagte patientindskrivningstid to år, og opfølgningstiden er et år.

Et internationalt, prospektivt, randomiseret klinisk forsøg i stor skala med et lignende design af nærværende undersøgelse er i øjeblikket ved at blive forelagt nationale og internationale indkaldelser af midler. Hvis dette forsøg vil blive finansieret og vil starte, vil det nuværende forsøg konvergere til det internationale, og midlerne opnået af AIFA vil blive brugt til at styre den italienske del.

STUDIEBEFOLKNING

De patienter, der vil blive indskrevet i denne undersøgelse, vil have nydiagnosticeret og radikalt opereret ACC med høj risiko for tilbagefald af sygdommen defineret som følger:

• trin I-III ACC (ifølge ENSAT-klassifikationen) OG
• Ki67≥10 %

PRØVE STØRRELSE

Stikprøvestørrelsesberegningen udføres på grundlag af følgende antagelse. Median-RFS for mitotangruppen med Ki67≥10% er estimeret til at være 20 måneder. Det antages, at behandling med cisplatin + etoposid kan reducere risikoen for tilbagefald eller død af sygdommen under forudsætning af en median RFS på 34 måneder for arm A, hvilket udmønter sig i et hazard ratio (cisplatin + etoposid [+/- mitotan] vs. observation [+/ - mitotane] på 0,59, og en drop-off rate på 5 % i hver arm. Derfor er en samlet stikprøvestørrelse på 198 patienter (afrundet til 200, 100 i hver arm) nødvendig for at opnå en styrke på 80 % for at påvise en forbedring i median RFS på 14 måneder (fra 20 måneder til 34), med en -sidet signifikansniveau på 0,05 og en foreløbig analyse, når 1/3 af begivenhederne vil blive registreret. Studievarigheden forventes at være omkring 3 år: 2 år til rekruttering og 1 års minimumsopfølgning. Den kliniske epidemiologiske enhed - Clinical Trial Center på Città della Salute e della Universitetshospitalet i Torino, vil levere en webbaseret procedure til randomisering og en dedikeret database til eCRF (www.epiclin.it).

METODER

Etoposid 100 mg/m2 vil blive administreret IV på dag 1, 2, 3 fortyndet i 500 ml isotonisk NaCl eller 5 % dextrose over 60 minutter.

Cisplatin, 80 mg/m2 vil blive administreret IV på dag 1, fortyndet i 500 ml isotonisk NaCl, over 60 minutter. Før cisplatin gives 1000 ml isotonisk NaCl med tilsætning af 20 mmol kalium i løbet af 2 timer. Cisplatin-infusion administreres over 60 minutter. Cisplatinadministration efterfølges af 1000 ml isotonisk NaCl med tilsætning af 5 mmol magnesium og 20 mmol kalium i løbet af 1 time. 500 ml mannitol IV kan også indgives i en koncentration på 150 mg/ml i løbet af 1 time i overensstemmelse med den kliniske rutine for initiativtageren. Injektioner af små doser diuretika (f. furosemid 10-20 mg) bør gives IV for at sikre diurese og undgå tilbageholdelse af væske.

Cisplatin- og etoposid-regimen vil blive administreret hver 21. dag i 4 cyklusser.

Behandlingen bør starte inden for 7 dage efter randomisering. Hvis den kliniske investigator beslutter at ordinere mitotan (alene eller i kombination med kemoterapi i henhold til randomiseringsbehandlingsarmen), vil lægemidlet blive administreret oralt for at nå et plasmaniveau på 14,20 mg/L (eller den maksimalt tolererede dosis, hvis den ikke kan nå terapeutisk niveauer). Mitotan-doseringsskemaet er den lokale investigators ansvar, men en startdosis på 3,6 g dagligt ordineres normalt for at nå terapeutiske plasma-mitotanniveauer (14,20 mg/L). Dosis vil blive yderligere justeret i henhold til blodkoncentrationer og klinisk vurdering.

Analyse af serummitotanniveauer vil blive udført månedligt af et velrenommeret klinisk laboratorium, der er valgt af hvert center for at afspejle kliniske praksismønstre. Alle patienter på mitotan vil modtage samtidig glukokortikoiderstatningsbehandling med mulighed for at bruge plasmaniveauer af adrenokortikotrope hormon til at vejlede steroiderstatning.

Mitotan vil blive administreret til de to undersøgelsesarme indtil ACC-tilbagefald, utålelig toksicitet eller i en samlet periode på 2 år.

RANDOMISERING

Randomiseringsproceduren vil blive udført online og implementeret med den elektroniske sagsrapportformular på webstedet www.epiclin.cpo.it.

Proceduren vil blive stratificeret efter følgende faktorer:

Mitotanbrug Sygdomsstadium (I/II vs. III) Ki67 procent (10 % 20 % vs. >20 %)

PLANLAGTE BESØG OG PROCEDURER

Baseline-evalueringen (1 uge før randomisering) inkluderer:

Anamnese og fysisk undersøgelse Samtidig medicin Kirurgiske og patologiske rapporter Fuldstændig blodtælling Serumbiokemiprofil, lipidprofil Endokrin vurdering: serumkortisol, testosteron (hos kvinder), 17-hydroxyprogesteron, dehydroepiandrosteronsulfat, aldosteron, østradiol (hos mænd og postmenopausale kvinder), hormon (ACTH), plasmareninaktivitet, fri T4 og TSH Graviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder hver 3. måned eller hvis der er mistanke om graviditet EKG CT med kontrast (eller MR) af bryst/mave/bækken udført højst 4 uger før randomisering Skriftligt informeret samtykke Efter afslutning af baseline procedurer vil patienten blive randomiseret.

De efterfølgende besøg vil være som følger:

1. Arm A (cisplatin+etoposid +/- mitotan): i de første 12 uger efter randomisering vil kliniske besøg hver 3. uge (±3 dage) omfatte:

   Fysisk undersøgelse Rapport om bivirkninger og samtidig medicin CBC Serum kemi profil Endokrin vurdering Serum mitotane evaluering (hvis relevant)

2. Arm B (mitotan eller observation): i de første 12 uger efter randomisering, hver 4. uge, vil kliniske besøg omfatte:

Fysisk undersøgelse Rapport om samtidig medicin Hvis patienten får mitotane, vil følgende data blive anmodet om Rapportering af bivirkninger CBC Serumkemiprofil Endokrin vurdering Serummitotanmåling Ved 16 uger (i begge undersøgelsesarme) og hver 16. uge indtil ACC-gentagelse kryds- Sektionsundersøgelser (MRI eller CT med kontrastmiddel) af bryst/mave/bækken vil blive udført. Yderligere billeddannelse kan bestilles, hvis det skønnes nødvendigt af den lokale efterforsker (CT eller MR af hjernen eller knoglevurdering).

Efter de første 12 uger (i begge undersøgelsesarme) indtil ACC-gentagelse: Hver 12. uge vil det kliniske besøg omfatte:

Fysisk undersøgelse Rapport om samtidig medicin og bivirkninger CBC Serumkemiprofil Endokrin vurdering.