消化不良の重複の有無にかかわらず、HV および GERD における胃調節、TLESR、および逆流の関係

1. はじめに 食道における胃内容物の逆流である胃食道逆流 (GER) は、生理学的現象です。 しかし、GERが症状（胸焼け/逆流）または病変（食道炎/バレット食道）を引き起こす場合、胃食道逆流症（GERD）と呼ばれます。 GERD は非常に一般的な状態であり、西側人口の最大 20% に発生しています。 胃酸は GERD の主な病理学的要因と考えられており、胃酸分泌を減少させるプロトンポンプ阻害剤 (PPI) の開発は、GERD 治療における大きなブレークスルーでした。 しかし、多くの GERD 患者は、PPI 療法にもかかわらず症状が残る。 pH-インピーダンス記録を組み合わせることで、進行中の弱酸性の逆流が、これらの難治性 GERD 症状の根底にある主な要因であることが特定されました。 弱酸性の逆流も排除するための 1 つの治療オプションは逆流防止手術ですが、これには副作用がないわけではなく、難治性 GERD で好ましくない結果が生じるリスクが高くなります。 したがって、逆流の根底にある主なメカニズムである一過性下部食道括約筋弛緩 (TLESR) を制御することによって、あらゆるタイプの逆流を阻害する薬物に集中的な研究が行われました。 TLESR は、嚥下によって誘発されない下部食道括約筋 (LES) の弛緩であり、げっぷ中に摂取した空気とガスの逆流を可能にします。 それらは主に食後に発生し、近位胃の機械受容器と迷走神経経路を活性化する胃の膨張によって引き起こされ、LESで一酸化窒素が放出されます。 TLESR の頻度は GERD と健康なボランティア (HV) で類似していますが、患者ではガス逆流に対する TLESR の選択性が失われ、液体逆流が発生する可能性が高くなります。

   TLESR、より具体的にはガンマアミノ酪酸 B (GABA-B) 受容体アゴニズムと代謝型グルタミン酸受容体 5 型 (mGLUR5) 拮抗作用を阻害する薬理学的アプローチが、大規模な臨床試験で評価されました。 短期間の原理実証研究では、これらの薬剤が食後の LES 圧を上昇させ、TLESR を阻害し、逆流事象の数を減少させる能力を示しました。 臨床試験では主に、これらの薬剤を難治性 GERD の追加療法として使用することを評価しましたが、すべての試験で持続する逆流症状の制御に実質的な改善が見られず、両方の薬剤がプラセボよりも優れていました。 2 つの主な問題が確認されました。1) これらの薬物は、TLESR を制御する迷走神経反射経路の神経伝達を阻害しました。 ただし、複数の神経伝達物質を使用する並行経路が存在するようです。TLESR と逆流イベントの阻害は、両方の薬剤で 30 ～ 50% の範囲でした。 2) これらの試験では、進行中の GERD 症状と機能性消化不良 (FD) 症状を区別できず、前者のみが逆流抑制に反応する可能性が高いことが示唆されました。

   FD は、最も一般的な胃腸 (GI) 障害の 1 つであり、Rome III 基準によって、症状を容易に説明できる基礎となる構造的疾患または代謝性疾患が存在しない慢性消化不良症状の存在として定義されています。 これらの症状に基づいて、Rome III コンセンサスは、機能性消化不良を、食後の満腹感と早期満腹感を特徴とする食後窮迫症候群 (PDS) と、心窩部痛または灼熱感を特徴とする心窩部痛症候群 (EPS) に細分化することを提案しました。 いくつかの研究は、GERD と FD の間の主要な重複を確立しており、この背景に対して、両方の症状複合体の重複は驚くべきことではありません。

2. 理論的根拠と目的 私たちのグループは最近、GERD と HV の両方で、胃内圧 (IGP) と食事後の逆流イベントとの関係を研究しました。 食事の摂取は、おそらく胃の調節 (GA) を表す IGP の低下を伴いました。 ただし、この IGP 低下の大きさはさまざまであり、患者と HV の両方で、TLESR の数および逆流イベントの数と逆相関していました。食事による IGP の低下が小さいほど、逆流イベントの発生率が高くなります。 、 およびその逆。 これらの発見は、GAの障害が逆流の引き金であることを示唆しています。 さらに、GAの障害は、FDの症状発生の根底にある確立されたメカニズムです。 したがって、研究者は、GAの障害がGERDとFDの重複を説明する重要な病態生理学的特徴であると仮定しています。 この仮説を評価するために、研究者は、HV および純粋な GERD または GERD/FD 重複として分類される GERD 患者のグループにおける GA、TLESR、および逆流イベントの関係を研究します。

3. 研究の一般的な説明 20 HV では、組み合わせた固体高解像度食道インピーダンスおよびマノメトリー (HRiM) カテーテルが胃に配置されます。 研究者は、高炭水化物高脂肪食 (1000 kcal) の投与の 30 分前と 60 分後に記録します。 食道体の収縮性、LES 圧力、TLESR、および逆流イベントが特定され、確立された基準を使用して分類されます。 TLESR の数と逆流イベントの数がカウントされます。 LES の下縁から 5 cm 下のセンサーで、食事による IGP の低下 (deltaIGP) の大きさが測定されます。 上部消化管の症状は、研究を通して記録されます。 これらの措置は、GERD および FD のさらなる病態生理学的および機構的研究のための正常範囲の参照データを提供します。

   同じプロトコルを使用して、純粋な GERD または GERD/FD 重複として分類される 50 人の GERD 患者を研究します (26)。 デルタIGPとして定量化されたGA、および障害のあるGAの有病率は、両方のグループで決定されます。 診断カテゴリーと GA のサイズとの相関関係が評価され、研究者は裂孔ヘルニア (HH) の存在、食道の蠕動運動、空腹時および食後の LES 圧、TLESR の発生、逆流イベントの発生と特徴付け、およびそれらの可能性を分析します。 GAとの相関。 GERD、FD、および健康に関する以前の研究に基づいて、数値は有意水準 0.05 で 80% の検出力で IGP の違いを検出するのに十分なはずです。

4. 材料および方法

研究対象 この研究は、20 人の HV、および 25 人の GERD と 25 人の GERD/FD オーバーラップ患者で実施されます。 すべての被験者は18〜65歳で、研究の開始前にインフォームドコンセントのコピーを受け取り、署名します。 すべての患者で、少なくとも 7 日間のすべての制酸療法の中止が義務付けられています。

--> 健康なボランティア

除外基準:

• -上部消化管（GI）の症状またはGI手術の病歴;
• 精神障害;
• 薬物歴;
• 消化管運動性を変化させる薬物の使用;

• 妊娠中または授乳中の女性。

  • ゲルト患者

包含基準:

• 胸焼けおよび/または逆流などの逆流の典型的な症状;
• 24時間のpHインピーダンスモニタリングまたは陽性症状の関連性によって評価された胃食道逆流、または;
• 食道炎は、裂孔ヘルニア (HH) の存在と程度を慎重に評価して、上部消化管内視鏡検査によって評価されます。

除外基準:

• 精神障害;
• 薬物歴;
• 消化管運動性に影響を与える薬物の使用;
• 妊娠中または授乳中の女性;

• 消化器外科の歴史。

  -->GERD 集団における FD 重複の検出

• Rome III基準によるFD症状。 FDの症状には、通常の量の食事の後に起こる厄介な食後の満腹感、通常の食事を終えるのを妨げる早期の満腹感、心窩部痛、および過去6か月間に少なくとも週に数回心窩部の灼熱感が含まれます.
• 治験責任医師は、重複患者と非重複患者の数が同数になるように階層化します。

研究プロトコル 患者およびボランティアは、マノメトリー研究の少なくとも 12 時間前に絶食させます。 さらに、参加者は少なくとも実験開始の 12 時間前からアルコール、紅茶、コーヒーを控え、喫煙は実験開始の少なくとも 1 時間前から控えるよう求められます。

ＨＲｉＭカテーテル（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ、オランダ、エンスヘーデ）は、胃と食道に２ｃｍ、ＬＥＳと上部食道括約筋（ＵＥＳ）に１ｃｍの間隔で配置された３６個の圧力センサー、および食道全体に１６個のインピーダンスチャネルを組み込んでいる。局所麻酔後、経鼻的に配置されます。 マノメトリーは、胃、食道、LES、UES の圧力を記録するために使用されます。 このようにして、TLESR を検出して特徴付け、GA を測定することが可能です。 インピーダンス チャネルは、ボーラスの動きを測定するために使用され、したがって、胃食道逆流を検出して特徴付けるために使用されます。

患者とボランティアは、カテーテルの配置後、5〜10分間の安定化期間、半横臥で研究されます。 その後、食道の蠕動を研究するために、対象に5mlの生理食塩水を10回飲み込む。 記録は 30 分間行われ、その後、すべての被験者は 1000 kcal の高炭水化物および高脂肪の食事 (マッシュポテト、ミートローフ、アップル ソース) を受け取ります。 食事の摂取後、被験者は5時間監視され、その後カテーテルが取り除かれます。