Związek między akomodacją żołądka, TLESR i refluksem w HV i GERD z lub bez nakładającej się niestrawności

1. WPROWADZENIE Refluks żołądkowo-przełykowy (GER), czyli wsteczne cofanie się treści żołądkowej do przełyku, jest zjawiskiem fizjologicznym. Jednakże, gdy GER powoduje objawy (zgaga/zarzucanie treści pokarmowej) lub zmiany chorobowe (zapalenie przełyku/przełyk Barretta), określa się go jako chorobę refluksową przełyku (GERD). GERD jest bardzo rozpowszechnionym schorzeniem, występującym nawet u 20% zachodniej populacji. Kwas żołądkowy został uznany za główny czynnik patologiczny w GERD, a opracowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI), zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego, było głównym przełomem w leczeniu GERD. Jednak duża liczba pacjentów z GERD pozostaje objawowa pomimo leczenia PPI. Połączone zapisy pH-impedancji zidentyfikowały trwający słabo kwaśny refluks jako główny czynnik leżący u podstaw tych opornych na leczenie objawów GERD. Jedną z możliwości terapeutycznych eliminacji również słabo kwaśnego refluksu jest operacja antyrefluksowa, która jednak nie jest pozbawiona skutków ubocznych i wiąże się z większym ryzykiem niekorzystnego wyniku w opornym na leczenie GERD. Stąd intensywne badania poświęcono lekom hamującym wszystkie typy refluksu poprzez kontrolowanie przejściowej relaksacji dolnego zwieracza przełyku (TLESR), głównego mechanizmu leżącego u podstaw refluksu. TLESR to rozluźnienia dolnego zwieracza przełyku (LES), które nie są wyzwalane przez połykanie i umożliwiają cofanie się połkniętego powietrza i gazów podczas odbijania. Występują głównie poposiłkowo i są wyzwalane przez rozdęcie żołądka, które aktywuje mechanoreceptory w proksymalnej części żołądka i szlak vago-wagalny, powodując uwolnienie tlenku azotu w LES. Chociaż częstość TLESR jest podobna u GERD i zdrowych ochotników (HV), selektywność TLESR wobec refluksu gazów jest tracona u pacjentów, a refluks płynny jest bardziej prawdopodobny.

   Farmakologiczne podejścia do hamowania TLESR, a dokładniej agonizmu receptora kwasu gamma-aminomasłowego-B (GABA-B) i antagonizmu metabotropowego receptora glutaminianu typu 5 (mGLUR5), zostały ocenione w badaniach klinicznych na większą skalę. Krótkoterminowe badania potwierdzające zasadę wykazały zdolność tych środków do zwiększania poposiłkowego ciśnienia LES, hamowania TLESR i zmniejszania liczby zdarzeń refluksowych. W badaniach klinicznych oceniano głównie stosowanie tych leków jako terapii dodatkowej w opornym na leczenie GERD, ale we wszystkich badaniach nie wykazano istotnej poprawy kontroli utrzymujących się objawów refluksu, przy zastosowaniu obu leków w porównaniu z placebo. Zidentyfikowano dwa główne problemy: 1) leki te hamowały przekaźnictwo nerwowe w szlakach odruchów błędno-wagalnych kontrolujących TLESR. Wydaje się jednak, że istnieją równoległe szlaki wykorzystujące wiele neuroprzekaźników, ponieważ hamowanie TLESR i zdarzeń refluksowych za pomocą obu środków mieściło się w zakresie 30-50%; 2) zasugerowano, że w badaniach tych nie udało się rozróżnić między trwającymi objawami GERD a objawami czynnościowej dyspepsji (FD) i że tylko te pierwsze prawdopodobnie reagowały na hamowanie refluksu.

   FD jest jednym z najczęstszych zaburzeń żołądkowo-jelitowych (GI) i jest definiowana przez kryteria rzymskie III jako obecność przewlekłych objawów dyspeptycznych przy braku podstawowej choroby strukturalnej lub metabolicznej, która łatwo wyjaśnia objawy. Na podstawie tych objawów konsensus Rzym III zaproponował podział dyspepsji czynnościowej na zespół dystresu poposiłkowego (PDS), charakteryzujący się uczuciem pełności po posiłku i wczesnym nasyceniem, oraz zespół bólu w nadbrzuszu (EPS), charakteryzujący się bólem lub pieczeniem w nadbrzuszu. Kilka badań wykazało duże nakładanie się GERD i FD, a na tym tle nakładanie się obu zespołów objawów nie jest zaskakujące.

2. UZASADNIENIE I CELE Nasza grupa ostatnio badała związek między ciśnieniem wewnątrzżołądkowym (IGP) a refluksem żołądkowo-przełykowym po posiłku, zarówno w GERD, jak iw HV. Spożyciu posiłku towarzyszył spadek IGP, prawdopodobnie reprezentujący akomodację żołądkową (GA). Jednak wielkość tego spadku IGP była różna i była odwrotnie skorelowana z liczbą TLESR i liczbą zdarzeń refluksowych, zarówno u pacjentów, jak i w HV: mniejszy spadek IGP wywołany posiłkiem był związany z wyższym odsetkiem zdarzeń refluksowych , i wzajemnie. Odkrycia te sugerują, że upośledzony GA jest wyzwalaczem refluksu. Ponadto upośledzony GA jest dobrze ugruntowanym mechanizmem leżącym u podstaw generowania objawów w FD. W związku z tym badacze wysuwają hipotezę, że upośledzona GA jest ważną cechą patofizjologiczną wyjaśniającą nakładanie się GERD i FD. Aby ocenić tę hipotezę, badacze zbadają związek między GA, TLESR i zdarzeniami refluksu u pacjentów z HV iw grupie pacjentów z GERD, którzy zostaną sklasyfikowani jako czysty GERD lub nakładanie się GERD/FD.

3. OGÓLNY OPIS BADANIA W 20 HV w żołądku zostanie umieszczony połączony cewnik do pomiaru impedancji przełyku i manometrii przełyku o wysokiej rozdzielczości (HRiM). Badacze rejestrują 30 min przed i 60 min po podaniu posiłku wysokowęglowodanowego i wysokotłuszczowego (1000 kcal). Kurczliwość przełyku, ciśnienie LES, TLESR i zdarzenia refluksowe zostaną zidentyfikowane i sklasyfikowane przy użyciu ustalonych kryteriów. Zliczona zostanie liczba TLESR i liczba zdarzeń refluksowych. W czujnikach 5 cm poniżej dolnej granicy LES zmierzona zostanie wielkość wywołanego posiłkiem spadku IGP (deltaIGP). Objawy ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego będą rejestrowane przez cały czas trwania badań. Środki te dostarczą danych referencyjnych w zakresie normy do dalszych badań patofizjologicznych i mechanistycznych w GERD i FD.

   Ten sam protokół zostanie również wykorzystany do badania 50 pacjentów z GERD, którzy zostaną sklasyfikowani jako czysty GERD lub GERD/FD, które się pokrywają (26). GA, określone ilościowo jako deltaIGP, oraz częstość występowania upośledzonej GA zostaną określone w obu grupach. Oceniona zostanie korelacja między kategorią diagnostyczną a wielkością GA, a badacze przeanalizują obecność przepukliny rozworu przełykowego (HH), perystaltykę przełyku, ciśnienie LES na czczo i po posiłku, występowanie TLESR, występowanie i charakterystykę zdarzeń refluksowych oraz ich możliwe korelacja z GA. W oparciu o wcześniejsze badania dotyczące GERD, FD i zdrowia, liczby powinny być wystarczające do wykrycia różnic w IGP z mocą 80% na poziomie istotności 0,05.

4. MATERIAŁY I METODY

PRZEDMIOTY BADAŃ To badanie zostanie przeprowadzone u 20 pacjentów z HV oraz u 25 pacjentów z GERD i 25 GERD/FD. Wszyscy uczestnicy są w wieku od 18 do 65 lat i przed rozpoczęciem badania otrzymają i podpiszą kopię świadomej zgody. U wszystkich pacjentów obowiązkowe jest przerwanie wszelkiej terapii zmniejszającej wydzielanie kwasu solnego przez co najmniej 7 dni.

--> ZDROWYCH WOLONTARIUSZY

Kryteria wyłączenia:

• historia jakichkolwiek objawów górnego odcinka przewodu pokarmowego (GI) lub operacji przewodu pokarmowego;
• zaburzenia psychiczne;
• jakakolwiek historia narkotyków;
• stosowanie leków zmieniających motorykę przewodu pokarmowego;

• kobiety w ciąży lub karmiące.

  • PACJENCI Z GERDEM

Kryteria przyjęcia:

• typowe objawy refluksu, takie jak zgaga i/lub zarzucanie treści pokarmowej;
• refluks żołądkowo-przełykowy oceniany przez 24-godzinne monitorowanie impedancji pH lub pozytywny związek objawów lub;
• zapalenie przełyku oceniane za pomocą endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego z dokładną oceną obecności i rozległości przepukliny rozworu przełykowego (HH).

Kryteria wyłączenia:

• zaburzenia psychiczne;
• jakakolwiek historia narkotyków;
• stosowanie leków wpływających na motorykę przewodu pokarmowego;
• kobiety w ciąży lub karmiące;

• historia chirurgii przewodu pokarmowego.

  -->WYKRYCIE NAKŁADANIA SIĘ FD W POPULACJI GERD

• Objawy FD według kryteriów rzymskich III. Objawy FD obejmują jeden lub więcej z następujących objawów: uciążliwe uczucie pełności poposiłkowej występujące po posiłkach o normalnej wielkości, wczesne nasycenie uniemożliwiające dokończenie regularnego posiłku, ból w nadbrzuszu i pieczenie w nadbrzuszu co najmniej kilka razy w tygodniu w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Badacze dokonają stratyfikacji, aby mieć równą liczbę pacjentów pokrywających się i nie pokrywających się.

PROTOKÓŁ BADANIA Pacjenci i ochotnicy będą na czczo przez co najmniej 12 godzin przed badaniem manometrycznym. Ponadto zostaną poproszeni o powstrzymanie się od alkoholu, herbaty i kawy co najmniej 12 godzin przed udziałem oraz o powstrzymanie się od palenia papierosów co najmniej 1 godzinę przed rozpoczęciem eksperymentu.

Cewnik HRiM (Medical Measurement Systems, Enschede, Holandia) zawierający 36 czujników ciśnienia, rozmieszczonych co 2 cm w żołądku i przełyku oraz co 1 cm w LES i górnym zwieraczu przełyku (UES) oraz 16 kanałów impedancyjnych w całym przełyku, zostanie umieszczony przeznosowo, po znieczuleniu miejscowym. Manometria będzie wykorzystywana do rejestrowania ciśnień w żołądku, przełyku, LES i UES. W ten sposób możliwe jest wykrycie i scharakteryzowanie TLESR oraz zmierzenie GA. Kanały impedancji będą wykorzystywane do pomiaru ruchu bolusa, a tym samym do wykrywania i charakteryzowania refluksu żołądkowo-przełykowego.

Pacjenci i ochotnicy będą badani w pozycji półleżącej przez 5-10 minutowy okres stabilizacji po umieszczeniu cewnika. Następnie badani otrzymają 10 mokrych łyków 5 ml soli fizjologicznej w celu zbadania perystaltyki przełyku. Rejestracja będzie prowadzona przez 30 minut, po czym wszyscy badani otrzymają posiłek wysokowęglowodanowy i wysokotłuszczowy o wartości 1000 kcal (puree ziemniaczane, kotlet mielony i sos jabłkowy). Po spożyciu posiłku badani będą monitorowani przez 5 godzin, po czym cewnik zostanie usunięty.