Relação entre acomodação gástrica, RTEEI e refluxo na HV e na DRGE com ou sem sobreposição de dispepsia

1. INTRODUÇÃO O refluxo gastroesofágico (RGE), o fluxo retrógrado do conteúdo gástrico no esôfago, é um fenômeno fisiológico. No entanto, quando o RGE causa sintomas (azia/regurgitação) ou lesões (esofagite/esôfago de Barrett), é referido como doença do refluxo gastroesofágico (DRGE). A DRGE é uma condição altamente prevalente, ocorrendo em até 20% da população ocidental. O ácido gástrico tem sido considerado o principal fator patológico na DRGE e o desenvolvimento de inibidores da bomba de prótons (IBPs), reduzindo a secreção de ácido gástrico, foi um grande avanço no tratamento da DRGE. No entanto, um grande número de pacientes com DRGE permanece sintomático, apesar da terapia com IBP. Registros combinados de impedância de pH identificaram o refluxo fracamente ácido contínuo como o principal fator subjacente a esses sintomas refratários de DRGE. Uma opção terapêutica para eliminar o refluxo também fracamente ácido é a cirurgia anti-refluxo, mas esta não é isenta de efeitos colaterais e tem um risco maior de desfecho desfavorável na DRGE refratária. Portanto, uma intensa pesquisa foi dedicada a drogas que inibem todos os tipos de refluxo, controlando os relaxamentos transitórios do esfíncter esofágico inferior (RTEI), o principal mecanismo subjacente ao refluxo. LESRS são relaxamentos do esfíncter esofágico inferior (EEI) que não são desencadeados pela deglutição e permitem o refluxo de ar e gás ingeridos durante a eructação. Ocorrem principalmente no período pós-prandial e são desencadeados pela distensão gástrica, que ativa mecanorreceptores no estômago proximal e uma via vago-vagal resultando na liberação de óxido nítrico no EEI. Embora a frequência de RTEEI seja semelhante na DRGE e em voluntários saudáveis ​​(HV), a seletividade dos RTEEI ao refluxo gasoso é perdida nos pacientes e é mais provável que ocorra refluxo líquido.

   Abordagens farmacológicas para inibir TLESRs, mais especificamente o agonismo do receptor de ácido gama-aminobutírico-B (GABA-B) e o antagonismo do receptor de glutamato metabotrópico tipo 5 (mGLUR5), foram avaliados em ensaios clínicos de larga escala. Estudos de prova de princípio de curto prazo mostraram a capacidade desses agentes de aumentar a pressão pós-prandial do EEI, inibir os RTEEIs e diminuir o número de eventos de refluxo. Ensaios clínicos avaliaram principalmente o uso dessas drogas como terapia adjuvante na DRGE refratária, mas todos os ensaios falharam em mostrar melhora substancial no controle dos sintomas persistentes de refluxo, com ambos os agentes em vez de placebo. Dois problemas principais foram identificados: 1) essas drogas inibiram a neurotransmissão nas vias reflexas vago-vagais que controlam os LESRS. No entanto, parece que existem vias paralelas usando múltiplos neurotransmissores, já que a inibição de RTEEIs e eventos de refluxo com ambos os agentes estava na faixa de 30-50%; 2) foi sugerido que esses estudos falharam em distinguir entre sintomas de DRGE em andamento e sintomas de dispepsia funcional (DF), e que apenas os primeiros provavelmente responderiam à inibição do refluxo.

   A DF é um dos distúrbios gastrointestinais (GI) mais comuns e é definida pelos critérios de Roma III como a presença de sintomas dispépticos crônicos na ausência de doença estrutural ou metabólica subjacente que explique prontamente os sintomas. Com base nesses sintomas, o consenso de Roma III propôs a subdivisão da dispepsia funcional em síndrome do desconforto pós-prandial (SDP), caracterizada por plenitude pós-prandial e saciedade precoce, e síndrome da dor epigástrica (SEP), caracterizada por dor ou queimação epigástrica. Vários estudos estabeleceram uma grande sobreposição entre a DRGE e a DF e, nesse contexto, a sobreposição de ambos os complexos de sintomas não é surpreendente.

2. JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS Nosso grupo estudou recentemente a relação entre pressão intragástrica (PIG) ​​e eventos de refluxo após uma refeição, tanto na DRGE quanto na HV. A ingestão de uma refeição foi acompanhada por uma queda no IGP, provavelmente representando acomodação gástrica (GA). No entanto, a magnitude dessa queda de IGP variou e foi inversamente correlacionada com o número de RTEEIs e o número de eventos de refluxo, tanto em pacientes quanto em HV: uma menor queda induzida por refeição no IGP foi associada a uma taxa mais alta de eventos de refluxo , e vice versa. Esses achados sugerem que a AG prejudicada é um gatilho para o refluxo. Além disso, a GA prejudicada é um mecanismo bem estabelecido subjacente à geração de sintomas na DF. Portanto, os pesquisadores levantam a hipótese de que o comprometimento da AG é uma importante característica fisiopatológica que explica a sobreposição entre DRGE e DF. Para avaliar essa hipótese, os pesquisadores estudarão a relação entre GA, RTEEI e eventos de refluxo em HV e em um grupo de pacientes com DRGE que serão categorizados como DRGE puro ou sobreposição DRGE/DF.

3. DESCRIÇÃO GERAL DO ESTUDO Em 20 HV, um cateter combinado de alta resolução esofágica de impedância esofágica e manometria (HRiM) será colocado no estômago. Os investigadores registrarão 30 minutos antes e 60 minutos após a administração de uma refeição rica em carboidratos e gorduras (1.000 kcal). A contratilidade do corpo esofágico, a pressão do EEI, os eventos de refluxo e RTEEIs serão identificados e classificados de acordo com os critérios estabelecidos. O número de LESRs e o número de eventos de refluxo serão contados. Em sensores 5 cm abaixo da borda inferior do LES, será medida a magnitude da queda induzida pela refeição no IGP (deltaIGP). Sintomas gastrointestinais superiores serão registrados ao longo dos estudos. Essas medidas fornecerão dados de referência de faixa normal para estudos fisiopatológicos e mecanísticos adicionais em DRGE e DF.

   O mesmo protocolo também será usado para estudar 50 pacientes com DRGE que serão categorizados como GERD puro ou sobreposição GERD/DF (26). A IG, quantificada como deltaIGP, e a prevalência de IG prejudicada serão determinadas em ambos os grupos. Será avaliada a correlação entre a categoria diagnóstica e o tamanho da AG, e os investigadores analisarão a presença de hérnia de hiato (HH), peristaltismo esofágico, pressão do EEI em jejum e pós-prandial, ocorrência de RTEEI, ocorrência e caracterização de eventos de refluxo e suas possíveis correlação com GA. Com base em estudos anteriores em DRGE, DF e saúde, os números devem ser suficientes para detectar diferenças no IGP com poder de 80% a um nível de significância de 0,05.

4. MATERIAIS E MÉTODOS

SUJEITOS DO ESTUDO Este estudo será realizado em 20 HV, e em 25 pacientes com DRGE e 25 com sobreposição de DRGE/DF. Todos os sujeitos têm idade entre 18 e 65 anos, e receberão e assinarão uma cópia do consentimento informado, antes do início do estudo. A descontinuação de todas as terapias supressoras de ácido por pelo menos 7 dias é obrigatória em todos os pacientes.

--> VOLUNTÁRIOS SAUDÁVEIS

Critério de exclusão:

• história de quaisquer sintomas gastrointestinais (GI) superiores ou cirurgia GI;
• transtornos psicológicos;
• qualquer história de drogas;
• uso de medicamentos que alteram a motilidade GI;

• mulheres grávidas ou amamentando.

  • PACIENTES COM DRGE

Critério de inclusão:

• sintomas típicos de refluxo, como pirose e/ou regurgitação;
• refluxo gastroesofágico avaliado por monitoramento de impedância de pH de 24 horas ou associação positiva de sintomas ou;
• esofagite avaliada por endoscopia digestiva alta com avaliação cuidadosa da presença e extensão de uma hérnia hiatal (HH).

Critério de exclusão:

• transtornos psicológicos;
• qualquer história de drogas;
• uso de medicamentos que afetam a motilidade GI;
• mulheres grávidas ou amamentando;

• história de cirurgia gastrointestinal.

  --> DETECÇÃO DE SOBREPOSIÇÃO DE DF NA POPULAÇÃO DE DRGE

• Sintomas de DF de acordo com os critérios de Roma III. Os sintomas da DF incluem um ou mais dos seguintes: plenitude pós-prandial incômoda ocorrendo após refeições de tamanho normal, saciedade precoce que impede o término de uma refeição regular, dor epigástrica e queimação epigástrica pelo menos várias vezes por semana durante os últimos 6 meses.
• Os investigadores irão estratificar para ter números iguais de pacientes sobrepostos e não sobrepostos.

PROTOCOLO DO ESTUDO Os pacientes e voluntários ficarão em jejum por pelo menos 12 h antes do estudo manométrico. Além disso, eles serão solicitados a abster-se de álcool, chá e café pelo menos 12 horas antes da participação e abster-se de fumar cigarros pelo menos 1 hora antes do início do experimento.

O cateter HRiM (Medical Measurement Systems, Enschede, Holanda) incorporando 36 sensores de pressão, espaçados em 2 cm no estômago e esôfago e em 1 cm no EEI e esfíncter esofágico superior (EES), e 16 canais de impedância ao longo do esôfago, será colocado por via transnasal, após anestesia tópica. A manometria será usada para registrar as pressões no estômago, esôfago, LES e EES. Desta forma, é possível detectar e caracterizar RTEEIs, e medir AG. Os canais de impedância serão usados ​​para medir o movimento do bolo alimentar e, assim, detectar e caracterizar o refluxo gastroesofágico.

Os pacientes e voluntários serão estudados de forma semi-reclinada por um período de estabilização de 5 a 10 minutos após a colocação do cateter. Posteriormente, os indivíduos receberão 10 deglutições úmidas de 5 ml de solução salina para estudar o peristaltismo esofágico. As gravações serão feitas por 30 minutos, após o que todos os indivíduos receberão uma refeição rica em carboidratos e gordura de 1000 kcal (purê de batata, bolo de carne e molho de maçã). Após a ingestão da refeição, os indivíduos serão monitorados por 5 h, após as quais o cateter será removido.