Relación entre acomodación gástrica, TLESR y reflujo en HV y en ERGE con o sin dispepsia superpuesta

1. INTRODUCCIÓN El reflujo gastroesofágico (RGE), el flujo retrógrado de contenido gástrico en el esófago, es un fenómeno fisiológico. Sin embargo, cuando el GER causa síntomas (acidez estomacal/regurgitación) o lesiones (esofagitis/esófago de Barrett), se lo denomina enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). GERD es una condición altamente prevalente, que ocurre en hasta el 20% de la población occidental. El ácido gástrico se ha considerado el principal factor patológico en la ERGE y el desarrollo de inhibidores de la bomba de protones (IBP), que reducen la secreción de ácido gástrico, fue un gran avance en el tratamiento de la ERGE. Sin embargo, un gran número de pacientes con ERGE siguen sintomáticos a pesar de la terapia con IBP. Los registros combinados de pH e impedancia identificaron el reflujo ácido débil continuo como el principal factor subyacente a estos síntomas de ERGE refractarios. Una opción terapéutica para eliminar también el reflujo débilmente ácido es la cirugía antirreflujo, pero no está exenta de efectos secundarios y tiene un mayor riesgo de resultado desfavorable en la ERGE refractaria. Por lo tanto, se dedicó una intensa investigación a los fármacos que inhiben todos los tipos de reflujo mediante el control de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR), el principal mecanismo subyacente al reflujo. Los TLESR son relajaciones del esfínter esofágico inferior (LES) que no se desencadenan al tragar y permiten el reflujo del aire y el gas ingeridos durante el eructo. Ocurren principalmente de forma posprandial y se desencadenan por la distensión gástrica, que activa los mecanorreceptores en el estómago proximal y una vía vago-vagal que da como resultado la liberación de óxido nítrico en el EEI. Aunque la frecuencia de TLESR es similar en GERD y voluntarios sanos (HV), la selectividad de TLESR al reflujo gaseoso se pierde en pacientes y es más probable que ocurra reflujo líquido.

   Los enfoques farmacológicos para inhibir los TLESR, más específicamente el agonismo del receptor del ácido gamma-aminobutírico-B (GABA-B) y el antagonismo del receptor metabotrópico de glutamato tipo 5 (mGLUR5), se evaluaron en ensayos clínicos a mayor escala. Los estudios de prueba de principio a corto plazo demostraron la capacidad de estos agentes para aumentar la presión del EEI posprandial, inhibir las TLESR y disminuir la cantidad de eventos de reflujo. Los ensayos clínicos evaluaron principalmente el uso de estos medicamentos como terapia complementaria en la ERGE refractaria, pero todos los ensayos no lograron mostrar una mejora sustancial en el control de los síntomas de reflujo persistentes, con ambos agentes sobre el placebo. Se identificaron dos problemas principales: 1) estos fármacos inhibían la neurotransmisión en las vías reflejas vago-vagales que controlan los TLESR. Sin embargo, parece que existen vías paralelas que usan múltiples neurotransmisores, ya que la inhibición de los TLESR y los eventos de reflujo con ambos agentes estuvo en el rango de 30-50%; 2) se sugirió que estos ensayos no lograron distinguir entre los síntomas de ERGE en curso y los síntomas de dispepsia funcional (FD), y que solo los primeros tenían probabilidades de responder a la inhibición del reflujo.

   La DF es uno de los trastornos gastrointestinales (GI) más comunes y se define según los criterios de Roma III como la presencia de síntomas dispépticos crónicos en ausencia de una enfermedad estructural o metabólica subyacente que explique fácilmente los síntomas. Con base en estos síntomas, el consenso de Roma III propuso la subdivisión de la dispepsia funcional en síndrome de malestar posprandial (SDP), caracterizado por plenitud posprandial y saciedad temprana, y síndrome de dolor epigástrico (EPS), caracterizado por dolor o ardor epigástrico. Varios estudios han establecido una superposición importante entre la ERGE y la FD y, en este contexto, no sorprende la superposición de ambos complejos de síntomas.

2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS Nuestro grupo estudió recientemente la relación entre la presión intragástrica (IGP) y los eventos de reflujo después de una comida, tanto en ERGE como en HV. La ingestión de una comida se acompañó de una caída de la IGP, lo que probablemente represente una acomodación gástrica (GA). Sin embargo, la magnitud de esta caída de IGP varió y se correlacionó inversamente con el número de TLESR y el número de eventos de reflujo, tanto en pacientes como en HV: una menor caída de IGP inducida por las comidas se asoció con una mayor tasa de eventos de reflujo. , y viceversa. Estos hallazgos sugieren que la alteración de la GA es un desencadenante del reflujo. Además, la alteración de la GA es un mecanismo bien establecido que subyace a la generación de síntomas en la DF. Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que la alteración de la GA es una característica fisiopatológica importante que explica la superposición entre la ERGE y la DF. Para evaluar esta hipótesis, los investigadores estudiarán la relación entre GA, TLESR y eventos de reflujo en HV y en un grupo de pacientes con ERGE que se clasificarán como ERGE pura o superposición de ERGE/FD.

3. DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO En 20 HV, se colocará en el estómago un catéter combinado de estado sólido de alta resolución para impedancia esofágica y manometría (HRiM). Los investigadores registrarán 30 minutos antes y 60 minutos después de la administración de una comida rica en carbohidratos y grasas (1000 kcal). Los eventos de contractilidad del cuerpo esofágico, presión del EEI, TLESR y reflujo se identificarán y clasificarán utilizando los criterios establecidos. Se contará el número de TLESR y el número de eventos de reflujo. En sensores 5 cm por debajo del borde inferior de LES, se medirá la magnitud de la caída inducida por la comida en IGP (deltaIGP). Los síntomas gastrointestinales superiores se registrarán a lo largo de los estudios. Estas medidas proporcionarán datos de referencia del rango normal para estudios fisiopatológicos y mecanicistas adicionales en GERD y FD.

   El mismo protocolo también se utilizará para estudiar a 50 pacientes con ERGE que se clasificarán como ERGE puro o superposición de ERGE/FD (26). En ambos grupos se determinará la GA, cuantificada como deltaIGP, y la prevalencia de GA alterada. Se evaluará la correlación entre categoría diagnóstica y tamaño de la AG, y se analizará la presencia de hernia hiatal (HH), peristaltismo esofágico, presión del EEI posprandial y en ayunas, ocurrencia de TLESR, ocurrencia y caracterización de eventos de reflujo y su posible correlación con GA. Según estudios previos en GERD, FD y salud, los números deberían ser suficientes para detectar diferencias en IGP con una potencia del 80% a un nivel de significación de 0,05.

4. MATERIALES Y MÉTODOS

SUJETOS DEL ESTUDIO Este estudio se realizará en 20 HV y en 25 pacientes con ERGE y 25 con superposición de ERGE/FD. Todos los sujetos tienen entre 18 y 65 años, y recibirán y firmarán una copia del consentimiento informado, antes del inicio del estudio. La interrupción de toda la terapia supresora de ácido durante al menos 7 días es obligatoria en todos los pacientes.

--> VOLUNTARIOS SALUDABLES

Criterio de exclusión:

• antecedentes de cualquier síntoma gastrointestinal superior (GI) o cirugía GI;
• desórdenes psicológicos;
• cualquier historial de drogas;
• uso de medicamentos que alteran la motilidad GI;

• mujeres embarazadas o lactantes.

  • PACIENTES CON ERGE

Criterios de inclusión:

• síntomas típicos de reflujo, como acidez estomacal y/o regurgitación;
• reflujo gastroesofágico evaluado por monitoreo de pH-impedancia de 24 horas o una asociación de síntomas positivos o;
• esofagitis evaluada por endoscopia GI superior con evaluación cuidadosa de la presencia y extensión de una hernia hiatal (HH).

Criterio de exclusión:

• desórdenes psicológicos;
• cualquier historial de drogas;
• uso de medicamentos que afectan la motilidad GI;
• mujeres embarazadas o lactantes;

• antecedentes de cirugía GI.

  -->DETECCIÓN DE SUPERPOSICIÓN DE FD EN LA POBLACIÓN CON ERGE

• Síntomas de DF según los criterios de Roma III. Los síntomas de DF incluyen uno o más de: plenitud posprandial molesta que ocurre después de comidas de tamaño normal, saciedad temprana que impide terminar una comida regular, dolor epigástrico y ardor epigástrico al menos varias veces por semana durante los últimos 6 meses.
• Los investigadores estratificarán para tener el mismo número de pacientes superpuestos y no superpuestos.

PROTOCOLO DEL ESTUDIO Los pacientes y voluntarios deberán ayunar al menos 12 h antes del estudio de manometría. Además, se les pedirá que se abstengan de beber alcohol, té y café al menos 12 h antes de la participación, y que se abstengan de fumar cigarrillos al menos 1 h antes del inicio del experimento.

El catéter HRiM (Sistemas de Medición Médica, Enschede, Países Bajos) que incorpora 36 sensores de presión, espaciados a 2 cm en el estómago y el esófago y a 1 cm en el LES y el esfínter esofágico superior (UES), y 16 canales de impedancia en todo el esófago, Se colocará por vía transnasal, previa anestesia tópica. La manometría se utilizará para registrar las presiones en el estómago, el esófago, el LES y el UES. De esta manera, es posible detectar y caracterizar TLESR y medir GA. Los canales de impedancia se utilizarán para medir el movimiento del bolo y, por lo tanto, para detectar y caracterizar el reflujo gastroesofágico.

Los pacientes y voluntarios serán estudiados en forma semi-recostada durante un período de estabilización de 5 a 10 minutos después de la colocación del catéter. A partir de entonces, los sujetos recibirán 10 tragos húmedos de 5 ml de solución salina para estudiar el peristaltismo esofágico. Las grabaciones se realizarán durante 30 minutos, después de lo cual todos los sujetos recibirán una comida alta en carbohidratos y grasas de 1000 kcal (puré de papas, pastel de carne y compota de manzana). Después de la ingestión de comida, los sujetos serán monitoreados durante 5 h, después de lo cual se retirará el catéter.