Vztah mezi žaludeční akomodací, TLESR a refluxem u HV a u GERD s překrývající se dyspepsií nebo bez ní

1. ÚVOD Gastroezofageální reflux (GER), retrográdní proudění žaludečního obsahu v jícnu, je fyziologický jev. Pokud však GER způsobuje příznaky (pálení žáhy/regurgitace) nebo léze (ezofagitida/Barrettův jícen), označuje se to jako gastroezofageální refluxní choroba (GERD). GERD je vysoce rozšířený stav, který se vyskytuje až u 20 % západní populace. Žaludeční kyselina byla považována za hlavní patologický faktor u GERD a vývoj inhibitorů protonové pumpy (PPI), snižujících sekreci žaludeční kyseliny, byl hlavním průlomem v léčbě GERD. Velký počet pacientů s GERD však zůstává symptomatický i přes terapii PPI. Kombinované záznamy pH-impedance identifikovaly pokračující slabě kyselý reflux jako hlavní faktor, který je základem těchto refrakterních symptomů GERD. Jednou z terapeutických možností, jak eliminovat i slabě kyselý reflux, je antirefluxní operace, která však není bez vedlejších účinků a má vyšší riziko nepříznivého výsledku u refrakterní GERD. Intenzivní výzkum byl proto věnován lékům inhibujícím všechny typy refluxu řízením přechodných relaxací dolního jícnového svěrače (TLESR), hlavního mechanismu, který je základem refluxu. TLESR jsou relaxace dolního jícnového svěrače (LES), které nejsou spouštěny polykáním a umožňují reflux požitého vzduchu a plynu během říhání. Vyskytují se hlavně postprandiálně a jsou spouštěny žaludeční distenzí, která aktivuje mechanoreceptory v proximálním žaludku a vago-vagální dráhu vedoucí k uvolnění oxidu dusnatého v LES. Ačkoli frekvence TLESR je podobná u GERD a zdravých dobrovolníků (HV), selektivita TLESR k refluxu plynu se u pacientů ztrácí a je pravděpodobnější, že dojde k refluxu tekutin.

   Farmakologické přístupy k inhibici TLESR, konkrétněji agonismus receptoru gama-aminomáselné kyseliny-B (GABA-B) a antagonismus metabotropního glutamátového receptoru typu 5 (mGLUR5), byly hodnoceny ve větších klinických studiích. Krátkodobé studie prokazující princip ukázaly schopnost těchto látek zvýšit postprandiální tlak LES, inhibovat TLESR a snížit počet refluxních příhod. Klinické studie hodnotily především použití těchto léků jako doplňkové terapie u refrakterní GERD, ale všechny studie neprokázaly podstatné zlepšení kontroly přetrvávajících symptomů refluxu, a to u obou látek oproti placebu. Byly identifikovány dva hlavní problémy: 1) tyto léky inhibovaly neurotransmisi ve vago-vagálních reflexních drahách kontrolujících TLESR. Zdá se však, že existují paralelní dráhy využívající více neurotransmiterů, protože inhibice TLESR a refluxních příhod u obou látek byla v rozmezí 30-50 %; 2) bylo navrženo, že tyto studie nedokázaly rozlišit mezi probíhajícími příznaky GERD a příznaky funkční dyspepsie (FD) a že pouze první z nich pravděpodobně reagovaly na inhibici refluxu.

   FD je jednou z nejčastějších gastrointestinálních (GI) poruch a je definována kritérii Říma III jako přítomnost chronických dyspeptických symptomů v nepřítomnosti základního strukturálního nebo metabolického onemocnění, které symptomy snadno vysvětluje. Na základě těchto příznaků konsenzus Rome III navrhl rozdělení funkční dyspepsie na syndrom postprandiální tísně (PDS), charakterizovaný postprandiální plností a časnou sytostí, a syndrom epigastrické bolesti (EPS), charakterizovaný epigastrickou bolestí nebo pálením. Několik studií prokázalo velké překrývání mezi GERD a FD a na tomto pozadí není překrývání obou komplexů symptomů překvapivé.

2. ODŮVODNĚNÍ A CÍLE Naše skupina nedávno studovala vztah mezi intragastrickým tlakem (IGP) a refluxními příhodami po jídle, a to jak u GERD, tak u HV. Požití jídla bylo doprovázeno poklesem IGP, pravděpodobně představující akomodaci žaludku (GA). Velikost tohoto poklesu IGP se však lišila a byla nepřímo korelována s počtem TLESR a počtem refluxních příhod, jak u pacientů, tak u HV: menší pokles IGP vyvolaný jídlem byl spojen s vyšším výskytem refluxních příhod. a naopak. Tato zjištění naznačují, že porucha GA je spouštěčem refluxu. Kromě toho je narušená GA dobře zavedeným mechanismem, který je základem vzniku symptomů u FD. Vyšetřovatelé proto předpokládají, že narušená GA je důležitým patofyziologickým rysem vysvětlujícím překrývání mezi GERD a FD. K vyhodnocení této hypotézy budou výzkumníci studovat vztah mezi GA, TLESR a refluxními příhodami u HV a ve skupině pacientů s GERD, kteří budou kategorizováni jako čisté překrytí GERD nebo GERD/FD.

3. OBECNÝ POPIS STUDIE Při 20 HV bude do žaludku umístěn kombinovaný katetr jícnové impedance s vysokým rozlišením a manometrie (HRiM) v pevné fázi. Výzkumníci zaznamenají 30 minut před a 60 minut po podání jídla s vysokým obsahem sacharidů a tuků (1000 kcal). Kontraktilita jícnu, tlak LES, TLESR a refluxní příhody budou identifikovány a klasifikovány pomocí stanovených kritérií. Bude počítán počet TLESR a počet refluxních událostí. V senzorech 5 cm pod spodní hranicí LES bude měřena velikost poklesu IGP vyvolaného jídlem (deltaIGP). V průběhu studií budou zaznamenávány symptomy horního gastrointestinálního traktu. Tato měření poskytnou referenční data normálního rozsahu pro další patofyziologické a mechanistické studie u GERD a FD.

   Stejný protokol bude také použit pro studii 50 pacientů s GERD, kteří budou kategorizováni jako čistá GERD nebo překryv GERD/FD [26]. GA, kvantifikovaná jako deltaIGP, a prevalence narušené GA bude stanovena v obou skupinách. Bude vyhodnocena korelace mezi diagnostickou kategorií a velikostí GA a vyšetřovatelé budou analyzovat přítomnost hiátové hernie (HH), peristaltiku jícnu, tlak LES nalačno a postprandiálně, výskyt TLESR, výskyt a charakterizaci refluxních příhod a jejich možné korelace s GA. Na základě předchozích studií v GERD, FD a zdraví by čísla měla být dostatečná k detekci rozdílů v IGP se silou 80 % na hladině významnosti 0,05.

4. MATERIÁLY A METODY

SUBJEKTY STUDIE Tato studie bude provedena u 20 pacientů s HV a u 25 pacientů s překrývajícími se GERD a 25 GERD/FD. Všichni jedinci jsou ve věku mezi 18 a 65 lety a před zahájením studie obdrží a podepíší kopii informovaného souhlasu. U všech pacientů je povinné vysazení veškeré kyselé supresivní terapie po dobu alespoň 7 dnů.

--> ZDRAVÍ DOBROVOLNÍCI

Kritéria vyloučení:

• anamnéza jakýchkoli příznaků horního gastrointestinálního traktu (GI) nebo operace GI;
• psychické poruchy;
• jakákoli drogová anamnéza;
• užívání léků měnících GI motilitu;

• těhotné nebo kojící ženy.

  • PACIENTI GERD

Kritéria pro zařazení:

• typické příznaky refluxu, jako je pálení žáhy a/nebo regurgitace;
• gastroezofageální reflux hodnocený 24hodinovým monitorováním impedance pH nebo pozitivní asociace symptomů nebo;
• ezofagitida hodnocená endoskopií horního GI traktu s pečlivým hodnocením přítomnosti a rozsahu hiátové hernie (HH).

Kritéria vyloučení:

• psychické poruchy;
• jakákoli drogová anamnéza;
• užívání léků ovlivňujících GI motilitu;
• těhotné nebo kojící ženy;

• historie operace GI.

  -->DETEKCE PŘEKRÝVÁNÍ FD V POPULACE GERD

• Příznaky FD podle kritérií Říma III. Příznaky FD zahrnují jeden nebo více z: obtěžující postprandiální plnost vyskytující se po jídle normální velikosti, brzké nasycení, které brání dojíst pravidelné jídlo, bolest v epigastriu a pálení v epigastriu alespoň několikrát týdně během posledních 6 měsíců.
• Vyšetřovatelé budou stratifikovat, aby měli stejný počet překrývajících se a nepřekrývajících se pacientů.

PROTOKOL STUDIE Pacienti a dobrovolníci budou před manometrickou studií nalačno alespoň 12 hodin. Dále budou požádáni, aby se zdrželi alkoholu, čaje a kávy alespoň 12 hodin před účastí a aby se zdrželi kouření cigaret alespoň 1 hodinu před začátkem experimentu.

HRiM katetr (Medical Measurement Systems, Enschede, Nizozemsko) obsahující 36 tlakových senzorů, rozmístěných ve vzdálenosti 2 cm v žaludku a jícnu a ve vzdálenosti 1 cm v LES a horním jícnovém svěrači (UES), a 16 impedančních kanálů v celém jícnu, bude umístěn transnazálně, po topické anestezii. Manometrie bude použita k zaznamenávání tlaků v žaludku, jícnu, LES a UES. Tímto způsobem je možné detekovat a charakterizovat TLESR a měřit GA. Impedanční kanály budou použity k měření pohybu bolusu, a tím k detekci a charakterizaci gastroezofageálního refluxu.

Pacienti a dobrovolníci budou studováni v pololežícím způsobem po dobu 5-10 minut stabilizace po umístění katétru. Poté bude subjektům podáno 10 vlhkých polknutí 5 ml fyziologického roztoku ke studiu peristaltiky jícnu. Záznamy budou prováděny po dobu 30 minut, po kterých všechny subjekty dostanou jídlo s vysokým obsahem sacharidů a vysokým obsahem tuku 1000 kcal (bramborová kaše, sekaná a jablečná omáčka). Po požití jídla budou subjekty sledovány po dobu 5 hodin, po kterých bude katetr odstraněn.