Forholdet mellem gastrisk akkommodation, TLESR'er og refluks i HV og i GERD med eller uden overlappende dyspepsi

1. INDLEDNING Gastroøsofageal refluks (GER), den retrograde strøm af maveindhold i spiserøret, er et fysiologisk fænomen. Men når GER forårsager symptomer (halsbrand/regurgitation) eller læsioner (øsofagitis/Barretts spiserør), omtales det som gastro-esophageal reflukssygdom (GERD). GERD er en meget udbredt tilstand, der forekommer hos op til 20% af den vestlige befolkning. Mavesyre er blevet betragtet som den vigtigste patologiske faktor i GERD, og ​​udviklingen af ​​protonpumpehæmmere (PPI'er), der reducerer mavesyresekretion, var et stort gennembrud i GERD-behandling. Et stort antal GERD-patienter forbliver dog symptomatiske på trods af PPI-behandling. Kombinerede pH-impedansregistreringer identificerede igangværende svagt sur refluks som den vigtigste faktor bag disse refraktære GERD-symptomer. En terapeutisk mulighed for at eliminere også svagt sur refluks er anti-reflukskirurgi, men dette er ikke blottet for bivirkninger og har en højere risiko for ugunstigt udfald ved refraktær GERD. Derfor blev intens forskning afsat til lægemidler, der hæmmer alle typer refluks ved at kontrollere forbigående nedre esophageal sphincter relaxations (TLESRs), den vigtigste mekanisme bag refluks. TLESR'er er afslapninger af den nedre esophageal sphincter (LES), der ikke udløses ved synkning og tillader tilbagesvaling af indtaget luft og gas under bøvsen. De forekommer hovedsageligt postprandialt og udløses af gastrisk distension, som aktiverer mekanoreceptorer i den proksimale mave og en vago-vagal vej, hvilket resulterer i frigivelse af nitrogenoxid ved LES. Selvom TLESR-frekvensen er ens hos GERD og raske frivillige (HV), går TLESR's selektivitet over for gasrefluks tabt hos patienter, og der er større sandsynlighed for, at flydende refluks opstår.

   Farmakologiske tilgange til at hæmme TLESR'er, mere specifikt gamma-aminosmørsyre-B (GABA-B) receptoragonisme og metabotropisk glutamatreceptor type 5 (mGLUR5) antagonisme, blev evalueret i større kliniske forsøg. Kortsigtede proof-of-principle undersøgelser viste disse midlers evne til at øge postprandialt LES-tryk, hæmme TLESR'er og reducere antallet af reflukshændelser. Kliniske forsøg evaluerede hovedsageligt brugen af ​​disse lægemidler som tillægsbehandling ved refraktær GERD, men alle forsøg viste ikke væsentlig forbedring i kontrol med vedvarende reflukssymptomer, med begge midler i forhold til placebo. To hovedproblemer blev identificeret: 1) disse lægemidler hæmmede neurotransmission i de vago-vagale refleksbaner, der kontrollerer TLESR'er. Det ser dog ud til, at der eksisterer parallelle veje, der anvender flere neurotransmittere, da inhibering af TLESR'er og reflukshændelser med begge midler var i intervallet 30-50%; 2) det blev foreslået, at disse forsøg ikke kunne skelne mellem igangværende GERD-symptomer og symptomer på funktionel dyspepsi (FD), og at kun førstnævnte sandsynligvis ville reagere på reflukshæmning.

   FD er en af ​​de mest almindelige gastrointestinale (GI) lidelser og defineres af Rom III-kriterierne som tilstedeværelsen af ​​kroniske dyspeptiske symptomer i fravær af underliggende strukturel eller metabolisk sygdom, der let forklarer symptomerne. Baseret på disse symptomer foreslog Rom III-konsensus underopdelingen af ​​funktionel dyspepsi i postprandial distress syndrome (PDS), karakteriseret ved postprandial fylde og tidlig mæthed, og epigastrisk smertesyndrom (EPS), karakteriseret ved epigastrisk smerte eller svie. Flere undersøgelser har etableret et stort overlap mellem GERD og FD, og ​​på denne baggrund er overlapning af begge symptomkomplekser ikke overraskende.

2. RATIONALE OG MÅL Vores gruppe har for nylig undersøgt forholdet mellem intra-gastrisk tryk (IGP) og reflukshændelser efter et måltid, både i GERD og i HV. Indtagelse af et måltid blev ledsaget af et fald i IGP, hvilket sandsynligvis repræsenterer gastrisk akkommodation (GA). Størrelsen af ​​dette IGP-fald varierede imidlertid og var omvendt korreleret med antallet af TLESR'er og antallet af refluksbegivenheder, både hos patienter og i HV: et mindre måltidsinduceret fald i IGP var forbundet med en højere frekvens af refluksbegivenheder , og omvendt. Disse resultater tyder på, at nedsat GA er en trigger for refluks. Ydermere er nedsat GA en veletableret mekanisme, der ligger til grund for symptomgenerering ved FD. Derfor antager efterforskerne, at nedsat GA er et vigtigt patofysiologisk træk, der forklarer overlapningen mellem GERD og FD. For at evaluere denne hypotese vil efterforskerne studere forholdet mellem GA, TLESR'er og reflukshændelser i HV og i en gruppe af GERD-patienter, som vil blive kategoriseret som ren GERD eller GERD/FD-overlap.

3. GENEREL BESKRIVELSE AF UNDERSØGELSEN I 20 HV vil et kombineret solid state højopløsnings-esophageal impedans og manometri (HRiM) kateter blive placeret i maven. Efterforskerne vil registrere 30 minutter før og 60 minutter efter administration af et måltid med højt kulhydrat og højt fedtindhold (1000 kcal). Sammentrækning af esophageal krop, LES-tryk, TLESR'er og reflukshændelser vil blive identificeret og klassificeret ud fra etablerede kriterier. Antallet af TLESR'er og antallet af reflukshændelser vil blive talt. I sensorer 5 cm under den nedre grænse af LES vil størrelsen af ​​det måltidsinducerede fald i IGP (deltaIGP) blive målt. Øvre gastrointestinale symptomer vil blive registreret gennem undersøgelserne. Disse mål vil give referencedata fra normalområdet til yderligere patofysiologiske og mekanistiske undersøgelser i GERD og FD.

   Den samme protokol vil også blive brugt til at studere 50 GERD-patienter, som vil blive kategoriseret som ren GERD eller GERD/FD-overlap (26). GA, kvantificeret som deltaIGP, og prævalensen af ​​svækket GA vil blive bestemt i begge grupper. Korrelationen mellem diagnostisk kategori og størrelse af GA vil blive evalueret, og efterforskerne vil analysere tilstedeværelsen af ​​et hiatal brok (HH), esophageal peristaltik, faste og postprandialt LES-tryk, forekomst af TLESR, forekomst og karakterisering af refluksbegivenheder og deres evt. sammenhæng med GA. Baseret på tidligere undersøgelser i GERD, FD og sundhed skulle tallene være tilstrækkelige til at påvise forskelle i IGP med en styrke på 80 % ved et signifikansniveau på 0,05.

4. MATERIALER OG METODER

UNDERSØGELSESEMNER Denne undersøgelse vil blive udført i 20 HV og i 25 GERD og 25 GERD/FD overlappende patienter. Alle forsøgspersoner er i alderen mellem 18 og 65 år og vil modtage og underskrive en kopi af det informerede samtykke, inden undersøgelsen påbegyndes. Seponering af al syreundertrykkende behandling i mindst 7 dage er obligatorisk hos alle patienter.

--> SUNDE FRIVILLIGE

Ekskluderingskriterier:

• anamnese med eventuelle øvre gastrointestinale (GI) symptomer eller GI-kirurgi;
• psykiske lidelser;
• enhver lægemiddelhistorie;
• brug af medicin, der ændrer GI-motilitet;

• gravide eller ammende kvinder.

  • GERD-PATIENTER

Inklusionskriterier:

• typiske symptomer på refluks, såsom halsbrand og/eller regurgitation;
• gastroøsofageal refluks vurderet ved 24-timers pH-impedansmonitorering eller en positiv symptomassociation eller;
• esophagitis vurderet ved øvre GI endoskopi med omhyggelig evaluering af tilstedeværelsen og omfanget af en hiatal brok (HH).

Ekskluderingskriterier:

• psykiske lidelser;
• enhver lægemiddelhistorie;
• brug af medicin, der påvirker GI-motilitet;
• gravide eller ammende kvinder;

• historie med GI-kirurgi.

  -->DETEKTION AF FD-OVERLAP I GERD-BEFOLKNINGEN

• FD-symptomer i henhold til Rom III-kriterierne. Symptomerne på FD omfatter en eller flere af: generende postprandial fylde efter måltider af normal størrelse, tidlig mæthed, der forhindrer at afslutte et almindeligt måltid, epigastriske smerter og epigastrisk svie mindst flere gange om ugen i løbet af de sidste 6 måneder.
• Efterforskerne vil stratificere for at have lige mange overlapningspatienter og ikke-overlappende patienter.

STUDIEPROTOKOL Patienter og frivillige vil blive fastet i mindst 12 timer før manometriundersøgelsen. Desuden vil de blive bedt om at afholde sig fra alkohol, te og kaffe mindst 12 timer før deltagelse, og at afstå fra at ryge cigaretter mindst 1 time før start af forsøget.

HRiM-kateteret (Medical Measurement Systems, Enschede, Holland) inkorporerer 36 tryksensorer, fordelt på 2 cm i maven og spiserøret og 1 cm i LES og øvre esophageal sphincter (UES), og 16 impedanskanaler i hele spiserøret, vil blive placeret transnasalt, efter topisk anæstesi. Manometri vil blive brugt til at registrere tryk i maven, spiserøret, LES og UES. På denne måde er det muligt at detektere og karakterisere TLESR'er og at måle GA. Impedanskanalerne vil blive brugt til at måle bolusbevægelse, og dermed til at detektere og karakterisere gastro-øsofageal refluks.

Patienter og frivillige vil blive undersøgt på en semi-liggende måde i en 5-10 minutters stabiliseringsperiode efter placeringen af ​​kateteret. Derefter vil forsøgspersonerne få 10 våde sluger af 5 ml saltvand for at studere esophageal peristaltik. Optagelser vil blive lavet i 30 minutter, hvorefter alle forsøgspersoner vil modtage et højt kulhydrat- og fedtindholdsmåltid på 1000 kcal (kartoffelmos, frikadeller og æblemos). Efter måltidsindtagelse vil forsøgspersoner blive overvåget i 5 timer, hvorefter kateteret fjernes.