Beziehung zwischen Magenakkommodation, TLESRs und Reflux bei HV und GERD mit oder ohne überlappender Dyspepsie

1. EINFÜHRUNG Gastroösophagealer Reflux (GER), der Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre, ist ein physiologisches Phänomen. Wenn GER jedoch Symptome (Sodbrennen/Aufstoßen) oder Läsionen (Ösophagitis/Barrett-Ösophagus) verursacht, wird es als gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) bezeichnet. GERD ist eine weit verbreitete Erkrankung, die bei bis zu 20 % der westlichen Bevölkerung auftritt. Magensäure gilt als der wichtigste pathologische Faktor bei GERD, und die Entwicklung von Protonenpumpenhemmern (PPIs), die die Magensäuresekretion reduzieren, war ein großer Durchbruch in der GERD-Behandlung. Eine große Anzahl von GERD-Patienten bleibt jedoch trotz PPI-Therapie symptomatisch. Kombinierte pH-Impedanz-Aufzeichnungen identifizierten anhaltenden schwach sauren Reflux als den Hauptgrund für diese refraktären GERD-Symptome. Eine therapeutische Option, um auch schwach sauren Reflux zu beseitigen, ist eine Anti-Reflux-Operation, die jedoch nicht frei von Nebenwirkungen ist und ein höheres Risiko für einen ungünstigen Ausgang bei refraktärer GERD hat. Daher wurde intensiv an Arzneimitteln geforscht, die alle Arten von Reflux hemmen, indem sie die transiente Entspannung des unteren Ösophagussphinkters (TLESRs), den Hauptmechanismus, der dem Reflux zugrunde liegt, kontrollieren. TLESRs sind Lockerungen des unteren Ösophagussphinkters (LES), die nicht durch Schlucken ausgelöst werden und einen Rückfluss von aufgenommener Luft und Gas während des Aufstoßens ermöglichen. Sie treten hauptsächlich postprandial auf und werden durch Magendehnung ausgelöst, die Mechanorezeptoren im proximalen Magen und einen vago-vagalen Weg aktiviert, was zur Freisetzung von Stickstoffmonoxid am LES führt. Obwohl die TLESR-Häufigkeit bei GERD und gesunden Freiwilligen (HV) ähnlich ist, geht die Selektivität von TLESRs gegenüber Gasreflux bei Patienten verloren und es ist wahrscheinlicher, dass ein Flüssigkeitsreflux auftritt.

   Pharmakologische Ansätze zur Hemmung von TLESRs, genauer gesagt des Gamma-Aminobuttersäure-B (GABA-B)-Rezeptor-Agonismus und des metabotropen Glutamat-Rezeptor-Typ-5 (mGLUR5)-Antagonismus, wurden in größeren klinischen Studien evaluiert. Kurzfristige Proof-of-Principle-Studien zeigten die Fähigkeit dieser Wirkstoffe, den postprandialen LES-Druck zu erhöhen, TLESRs zu hemmen und die Anzahl von Reflux-Ereignissen zu verringern. Klinische Studien untersuchten hauptsächlich die Verwendung dieser Medikamente als Zusatztherapie bei refraktärer GERD, aber alle Studien zeigten keine wesentliche Verbesserung bei der Kontrolle anhaltender Refluxsymptome mit beiden Mitteln gegenüber Placebo. Zwei Hauptprobleme wurden identifiziert: 1) Diese Medikamente hemmten die Neurotransmission in den vago-vagalen Reflexbahnen, die TLESRs kontrollieren. Es scheint jedoch, dass parallele Wege unter Verwendung mehrerer Neurotransmitter existieren, da die Hemmung von TLESRs und Reflux-Ereignissen mit beiden Mitteln im Bereich von 30-50 % lag; 2) Es wurde vermutet, dass diese Studien nicht zwischen anhaltenden GERD-Symptomen und Symptomen der funktionellen Dyspepsie (FD) unterscheiden konnten und dass wahrscheinlich nur erstere auf die Refluxhemmung ansprachen.

   FD ist eine der häufigsten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI) und wird durch die Rom-III-Kriterien als das Vorhandensein chronischer dyspeptischer Symptome ohne zugrunde liegende strukturelle oder metabolische Erkrankung definiert, die die Symptome leicht erklären könnte. Basierend auf diesen Symptomen schlug der Rom-III-Konsensus die Unterteilung der funktionellen Dyspepsie in das postprandiale Distress-Syndrom (PDS), gekennzeichnet durch postprandiales Völlegefühl und frühe Sättigung, und das epigastrische Schmerzsyndrom (EPS), gekennzeichnet durch epigastrische Schmerzen oder Brennen, vor. Mehrere Studien haben eine große Überschneidung zwischen GERD und FD festgestellt, und vor diesem Hintergrund ist die Überschneidung beider Symptomkomplexe nicht überraschend.

2. BEGRÜNDUNG UND ZIELE Unsere Gruppe untersuchte kürzlich die Beziehung zwischen intragastrischem Druck (IGP) und Refluxereignissen nach einer Mahlzeit, sowohl bei GERD als auch bei HV. Die Einnahme einer Mahlzeit wurde von einem Abfall des IGP begleitet, was wahrscheinlich eine Magenakkommodation (GA) darstellt. Das Ausmaß dieses IGP-Abfalls variierte jedoch und korrelierte umgekehrt mit der Anzahl der TLESRs und der Anzahl der Reflux-Ereignisse, sowohl bei Patienten als auch bei HV: Ein geringerer mahlzeitbedingter IGP-Abfall war mit einer höheren Rate an Reflux-Ereignissen verbunden , und umgekehrt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine beeinträchtigte GA ein Auslöser für Reflux ist. Darüber hinaus ist eine beeinträchtigte GA ein gut etablierter Mechanismus, der der Symptombildung bei FD zugrunde liegt. Daher nehmen die Forscher an, dass eine beeinträchtigte GA ein wichtiges pathophysiologisches Merkmal ist, das die Überlappung zwischen GERD und FD erklärt. Um diese Hypothese zu bewerten, werden die Forscher die Beziehung zwischen GA, TLESRs und Reflux-Ereignissen bei HV und in einer Gruppe von GERD-Patienten untersuchen, die als reine GERD oder GERD/FD-Überlappung kategorisiert werden.

3. ALLGEMEINE BESCHREIBUNG DER STUDIE Bei 20 HV wird ein kombinierter Solid-State-Katheter mit hoher Auflösung für Ösophagusimpedanz und Manometrie (HRiM) in den Magen eingeführt. Die Prüfärzte zeichnen 30 Minuten vor und 60 Minuten nach der Verabreichung einer kohlenhydrat- und fettreichen Mahlzeit (1000 kcal) auf. Die Kontraktilität des Ösophaguskörpers, der LES-Druck, TLESRs und Reflux-Ereignisse werden anhand etablierter Kriterien identifiziert und klassifiziert. Die Anzahl der TLESRs und die Anzahl der Reflux-Ereignisse werden gezählt. In Sensoren 5 cm unterhalb der unteren Grenze des LES wird die Größe des mahlzeitinduzierten Abfalls des IGP (deltaIGP) gemessen. Obere Magen-Darm-Symptome werden während der Studien aufgezeichnet. Diese Messungen werden Referenzdaten im Normalbereich für weitere pathophysiologische und mechanistische Studien bei GERD und FD liefern.

   Dasselbe Protokoll wird auch verwendet, um 50 GERD-Patienten zu untersuchen, die als reine GERD oder GERD/FD-Überlappung kategorisiert werden (26). GA, quantifiziert als deltaIGP, und die Prävalenz von beeinträchtigtem GA werden in beiden Gruppen bestimmt. Die Korrelation zwischen diagnostischer Kategorie und Größe der GA wird bewertet, und die Ermittler werden das Vorhandensein einer Hiatushernie (HH), Ösophagusperistaltik, Nüchtern- und postprandialen LES-Druck, das Auftreten von TLESRs, das Auftreten und die Charakterisierung von Reflux-Ereignissen und deren mögliche analysieren Zusammenhang mit GA. Basierend auf früheren Studien zu GERD, FD und Gesundheit sollten die Zahlen ausreichen, um Unterschiede bei IGP mit einer Aussagekraft von 80 % bei einem Signifikanzniveau von 0,05 zu erkennen.

4. MATERIALEN UND METHODEN

STUDIENPROJEKTE Diese Studie wird bei 20 HV- und 25 GERD- und 25 GERD/FD-Überlappungspatienten durchgeführt. Alle Probanden sind zwischen 18 und 65 Jahre alt und erhalten und unterschreiben vor Beginn der Studie eine Kopie der Einverständniserklärung. Das Absetzen jeglicher säureunterdrückender Therapie für mindestens 7 Tage ist bei allen Patienten obligatorisch.

--> GESUNDE FREIWILLIGE

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte von Symptomen des oberen Gastrointestinaltrakts (GI) oder einer GI-Operation;
• psychische Störungen;
• jede Drogengeschichte;
• Verwendung von Medikamenten, die die GI-Motilität verändern;

• schwangere oder stillende Frauen.

  • GERD-PATIENTEN

Einschlusskriterien:

• typische Refluxsymptome wie Sodbrennen und/oder Aufstoßen;
• gastroösophagealer Reflux, bewertet durch 24-Stunden-pH-Impedanzüberwachung oder eine positive Symptomassoziation oder;
• Ösophagitis, beurteilt durch obere GI-Endoskopie mit sorgfältiger Beurteilung des Vorhandenseins und des Ausmaßes einer Hiatushernie (HH).

Ausschlusskriterien:

• psychische Störungen;
• jede Drogengeschichte;
• Verwendung von Medikamenten, die die GI-Motilität beeinträchtigen;
• schwangere oder stillende Frauen;

• Geschichte der Magen-Darm-Chirurgie.

  --> ERKENNUNG VON FD-ÜBERLAPPUNG IN DER GERD-BEVÖLKERUNG

• FD-Symptome gemäß den Rom-III-Kriterien. Die Symptome von FD umfassen eines oder mehrere der folgenden: lästiges postprandiales Völlegefühl, das nach normal großen Mahlzeiten auftritt, frühes Sättigungsgefühl, das verhindert, dass eine normale Mahlzeit beendet wird, Oberbauchschmerzen und Oberbauchbrennen, mindestens mehrmals pro Woche während der letzten 6 Monate.
• Die Prüfärzte werden eine Schichtung vornehmen, um eine gleiche Anzahl von Patienten mit und ohne Überlappung zu haben.

STUDIENPROTOKOLL Patienten und Freiwillige werden vor der Manometriestudie mindestens 12 Stunden lang nüchtern bleiben. Darüber hinaus werden sie gebeten, mindestens 12 h vor der Teilnahme auf Alkohol, Tee und Kaffee sowie mindestens 1 h vor Versuchsbeginn auf das Rauchen von Zigaretten zu verzichten.

Der HRiM-Katheter (Medical Measurement Systems, Enschede, Niederlande) mit 36 ​​Drucksensoren im Abstand von 2 cm im Magen und Ösophagus und 1 cm im LES und oberen Ösophagussphinkter (UES) und 16 Impedanzkanälen im gesamten Ösophagus, wird nach topischer Anästhesie transnasal platziert. Manometrie wird verwendet, um den Druck im Magen, der Speiseröhre, dem LES und dem UES aufzuzeichnen. Auf diese Weise ist es möglich, TLESRs zu erkennen und zu charakterisieren und GA zu messen. Die Impedanzkanäle werden verwendet, um die Bolusbewegung zu messen und somit den gastroösophagealen Reflux zu erkennen und zu charakterisieren.

Patienten und Freiwillige werden für eine 5-10-minütige Stabilisierungsphase nach der Platzierung des Katheters in halbliegender Weise untersucht. Danach erhalten die Probanden 10 feuchte Schlucke von 5 ml Kochsalzlösung, um die Ösophagusperistaltik zu untersuchen. Aufzeichnungen werden für 30 Minuten gemacht, danach erhalten alle Probanden eine kohlenhydratreiche und fettreiche Mahlzeit von 1000 kcal (Kartoffelpüree, Hackbraten und Apfelmus). Nach der Einnahme der Mahlzeit werden die Probanden 5 h lang überwacht, wonach der Katheter entfernt wird.