Relazione tra sistemazione gastrica, TLESR e reflusso in HV e in GERD con o senza dispepsia sovrapposta

1. INTRODUZIONE Il reflusso gastroesofageo (GER), il flusso retrogrado del contenuto gastrico nell'esofago, è un fenomeno fisiologico. Tuttavia, quando il GER provoca sintomi (bruciore di stomaco/rigurgito) o lesioni (esofagite/esofago di Barrett), si parla di malattia da reflusso gastroesofageo (GERD). GERD è una condizione molto diffusa, che si verifica fino al 20% della popolazione occidentale. L'acido gastrico è stato considerato il principale fattore patologico nella GERD e lo sviluppo di inibitori della pompa protonica (PPI), riducendo la secrezione acida gastrica, è stato un importante passo avanti nel trattamento della GERD. Tuttavia, un gran numero di pazienti con MRGE rimane sintomatico nonostante la terapia con PPI. Le registrazioni combinate di pH-impedenza hanno identificato il reflusso debolmente acido in corso come il fattore principale alla base di questi sintomi refrattari di MRGE. Un'opzione terapeutica per eliminare anche il reflusso debolmente acido è la chirurgia antireflusso, ma questa non è priva di effetti collaterali e presenta un rischio più elevato di esito sfavorevole nella MRGE refrattaria. Pertanto, un'intensa ricerca è stata dedicata ai farmaci che inibiscono tutti i tipi di reflusso controllando i rilassamenti transitori dello sfintere esofageo inferiore (TLESR), il principale meccanismo alla base del reflusso. I TLESR sono rilassamenti dello sfintere esofageo inferiore (LES) che non vengono attivati ​​dalla deglutizione e consentono il reflusso di aria e gas ingeriti durante l'eruttazione. Si verificano principalmente nel periodo postprandiale e sono innescati dalla distensione gastrica, che attiva i meccanorecettori nello stomaco prossimale e una via vago-vagale con conseguente rilascio di ossido nitrico a livello del LES. Sebbene la frequenza di TLESR sia simile nella GERD e nei volontari sani (HV), la selettività dei TLESR per il reflusso gassoso viene persa nei pazienti ed è più probabile che si verifichi reflusso liquido.

   Gli approcci farmacologici per inibire i TLESR, in particolare l'agonismo del recettore dell'acido gamma-aminobutirrico-B (GABA-B) e l'antagonismo del recettore metabotropico del glutammato di tipo 5 (mGLUR5), sono stati valutati in studi clinici su larga scala. Studi di prova di principio a breve termine hanno mostrato la capacità di questi agenti di aumentare la pressione LES postprandiale, inibire i TLESR e diminuire il numero di eventi di reflusso. Gli studi clinici hanno principalmente valutato l'uso di questi farmaci come terapia aggiuntiva nella GERD refrattaria, ma tutti gli studi non sono riusciti a mostrare un miglioramento sostanziale nel controllo dei sintomi persistenti del reflusso, con entrambi gli agenti rispetto al placebo. Sono stati identificati due problemi principali: 1) questi farmaci hanno inibito la neurotrasmissione nelle vie del riflesso vago-vagale che controllano i TLESR. Tuttavia, sembra che esistano percorsi paralleli che utilizzano più neurotrasmettitori, poiché l'inibizione dei TLESR e degli eventi di reflusso con entrambi gli agenti era compresa tra il 30 e il 50%; 2) è stato suggerito che questi studi non sono riusciti a distinguere tra sintomi di GERD in corso e sintomi di dispepsia funzionale (FD) e che solo i primi erano in grado di rispondere all'inibizione del reflusso.

   La FD è uno dei disturbi gastrointestinali (GI) più comuni ed è definita dai criteri di Roma III come la presenza di sintomi dispeptici cronici in assenza di una sottostante malattia strutturale o metabolica che spieghi prontamente i sintomi. Sulla base di questi sintomi, il consenso di Roma III ha proposto la suddivisione della dispepsia funzionale in sindrome da distress postprandiale (PDS), caratterizzata da pienezza postprandiale e precoce sazietà, e sindrome da dolore epigastrico (EPS), caratterizzata da dolore o bruciore epigastrico. Diversi studi hanno stabilito un'importante sovrapposizione tra GERD e FD, e in questo contesto la sovrapposizione di entrambi i complessi di sintomi non è sorprendente.

2. RAZIONALE E OBIETTIVI Il nostro gruppo ha recentemente studiato la relazione tra pressione intragastrica (IGP) ed eventi di reflusso dopo un pasto, sia nella GERD che nell'HV. L'ingestione di un pasto è stata accompagnata da un calo di IGP, che probabilmente rappresenta l'accomodazione gastrica (GA). Tuttavia, l'entità di questo calo dell'IGP variava ed era inversamente correlata con il numero di TLESR e il numero di eventi di reflusso, sia nei pazienti che nell'HV: un minore calo dell'IGP indotto dal pasto era associato a un tasso più elevato di eventi di reflusso , e viceversa. Questi risultati suggeriscono che l'alterazione della GA è un fattore scatenante del reflusso. Inoltre, l'alterazione GA è un meccanismo ben consolidato alla base della generazione dei sintomi nella FD. Pertanto, i ricercatori ipotizzano che l'alterazione GA sia un'importante caratteristica fisiopatologica che spiega la sovrapposizione tra GERD e FD. Per valutare questa ipotesi, i ricercatori studieranno la relazione tra GA, TLESR ed eventi di reflusso nell'HV e in un gruppo di pazienti con GERD che saranno classificati come GERD puro o sovrapposizione GERD/FD.

3. DESCRIZIONE GENERALE DELLO STUDIO In 20 HV, verrà inserito nello stomaco un catetere combinato per impedenza esofagea e manometria (HRiM) a stato solido ad alta risoluzione. Gli investigatori registreranno 30 minuti prima e 60 minuti dopo la somministrazione di un pasto ad alto contenuto di carboidrati e ad alto contenuto di grassi (1000 kcal). La contrattilità del corpo esofageo, la pressione del LES, i TLESR e gli eventi di reflusso saranno identificati e classificati utilizzando criteri stabiliti. Verrà conteggiato il numero di TLESR e il numero di eventi di reflusso. Nei sensori 5 cm al di sotto del bordo inferiore del LES, verrà misurata l'entità del calo indotto dal pasto in IGP (deltaIGP). I sintomi del tratto gastrointestinale superiore saranno registrati durante gli studi. Queste misure forniranno dati di riferimento sull'intervallo normale per ulteriori studi fisiopatologici e meccanicistici in GERD e FD.

   Lo stesso protocollo sarà utilizzato anche per studiare 50 pazienti con GERD che saranno classificati come GERD puro o sovrapposizione GERD/FD (26). GA, quantificato come deltaIGP, e la prevalenza di GA compromessa sarà determinata in entrambi i gruppi. Verrà valutata la correlazione tra categoria diagnostica e dimensione di GA e gli investigatori analizzeranno la presenza di un'ernia iatale (HH), la peristalsi esofagea, la pressione del LES a digiuno e postprandiale, l'insorgenza di TLESR, l'insorgenza e la caratterizzazione di eventi di reflusso e il loro possibile correlazione con GA. Sulla base di precedenti studi su GERD, FD e salute, i numeri dovrebbero essere sufficienti per rilevare differenze nell'IGP con una potenza dell'80% a un livello di significatività di 0,05.

4. MATERIALI E METODI

SOGGETTI DI STUDIO Questo studio sarà eseguito su 20 HV, 25 GERD e 25 GERD/FD sovrapposti pazienti. Tutti i soggetti hanno un'età compresa tra 18 e 65 anni e riceveranno e firmeranno una copia del consenso informato, prima dell'inizio dello studio. L'interruzione di tutte le terapie acido-soppressive per almeno 7 giorni è obbligatoria in tutti i pazienti.

--> VOLONTARI SANI

Criteri di esclusione:

• storia di qualsiasi sintomo del tratto gastrointestinale superiore (GI) o chirurgia gastrointestinale;
• disturbi psicologici;
• qualsiasi storia di droga;
• uso di farmaci che alterano la motilità gastrointestinale;

• donne incinte o che allattano.

  • PAZIENTI GERD

Criterio di inclusione:

• sintomi tipici del reflusso, come bruciore di stomaco e/o rigurgito;
• reflusso gastro-esofageo valutato mediante monitoraggio dell'impedenza del pH per 24 ore o un'associazione di sintomi positivi o;
• esofagite valutata mediante endoscopia gastrointestinale superiore con attenta valutazione della presenza e dell'estensione di un'ernia iatale (HH).

Criteri di esclusione:

• disturbi psicologici;
• qualsiasi storia di droga;
• uso di farmaci che influenzano la motilità gastrointestinale;
• donne incinte o che allattano;

• storia di chirurgia gastrointestinale.

  --> RILEVAMENTO DI FD OVERLAP NELLA POPOLAZIONE GERD

• Sintomi di FD secondo i criteri di Roma III. I sintomi della FD includono uno o più di: fastidioso senso di pienezza postprandiale che si verifica dopo pasti di dimensioni normali, sazietà precoce che impedisce di terminare un pasto regolare, dolore epigastrico e bruciore epigastrico almeno diverse volte alla settimana negli ultimi 6 mesi.
• Gli investigatori si stratificheranno per avere un numero uguale di pazienti sovrapposti e non sovrapposti.

PROTOCOLLO DELLO STUDIO Pazienti e volontari saranno tenuti a digiuno per almeno 12 ore prima dello studio manometrico. Inoltre, verrà chiesto loro di astenersi da alcol, tè e caffè almeno 12 ore prima della partecipazione e di astenersi dal fumare sigarette almeno 1 ora prima dell'inizio dell'esperimento.

Il catetere HRiM (Medical Measurement Systems, Enschede, Paesi Bassi) che incorpora 36 sensori di pressione, distanziati di 2 cm nello stomaco e nell'esofago e di 1 cm nel LES e nello sfintere esofageo superiore (UES), e 16 canali di impedenza in tutto l'esofago, verrà posizionato per via transnasale, dopo anestesia topica. La manometria verrà utilizzata per registrare le pressioni nello stomaco, nell'esofago, nel LES e nell'UES. In questo modo è possibile rilevare e caratterizzare i TLESR e misurare GA. I canali di impedenza saranno utilizzati per misurare il movimento del bolo, e quindi per rilevare e caratterizzare il reflusso gastro-esofageo.

Pazienti e volontari saranno studiati in posizione semi-sdraiata per un periodo di stabilizzazione di 5-10 minuti dopo il posizionamento del catetere. Successivamente, ai soggetti verranno somministrati 10 deglutizioni umide di 5 ml di soluzione salina per studiare la peristalsi esofagea. Le registrazioni verranno effettuate per 30 minuti, dopodiché tutti i soggetti riceveranno un pasto ad alto contenuto di carboidrati e ad alto contenuto di grassi di 1000 kcal (purè di patate, polpettone e salsa di mele). Dopo l'ingestione del pasto, i soggetti saranno monitorati per 5 ore, dopodiché il catetere verrà rimosso.