進行性尿路上皮がんにおけるチェックポイント遮断反応を改善する (ICRA)

包含基準:

研究に参加するには、患者は次の基準を満たす必要があります。

1. インフォームド・コンセントフォーム (ICF) およびこのプロトコルに記載されている要件および制限への準拠を含む、署名済みのインフォームド・コンセントを与えることができる。 スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、患者/法定代理人から取得した書面によるインフォームドコンセントおよび現地で必要な許可（例：欧州連合 [EU] データプライバシー指令）。
2. 組織学的または細胞学的に転移性または切除不能であることが証明されている患者（すなわち、 T4b、N1-3 および/または M1a/b) 尿路上皮細胞癌 (腎盂、尿管、膀胱、および尿道を含む)。
3. シスプラチンベースの化学療法の対象とならない患者、またはネオアジュバント設定またはその他の設定でのプラチナベースの化学療法による以前の治療歴のある患者。 これは、少なくとも 2 サイクルのプラチナベースの化学療法（例: MVAC、シスプラチン/ゲムシタビン、カルポブラチン/ゲムシタビン)。 少なくとも2サイクル後に毒性のためプラチナベースの治療を中止しなければならなかった患者は、進行性疾患が確認された場合に適格となる。

4. 抗PD(L)1免疫療法による以前の治療歴。 含めるには次の条件が適用されます。

   1. 以前の抗PD(L)1免疫療法の永久中止につながる毒性を経験していないこと。
   2. 以前の抗PD(L)1免疫療法を受けている間のすべての治療関連AEは、この研究のスクリーニング前に完全に解決するか、ベースラインまで解決する必要があります。
   3. 以前の抗PD(L)1免疫療法を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AE、またはあらゆるグレードの免疫関連の神経系または眼系AEを経験していないこと。
   4. グレード2以下の内分泌AEを有する患者は、AEが適切な補充療法により安定して維持され、無症状であれば登録が許可される。
   5. AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要とせず、再チャレンジした場合にAEの再発を経験しておらず、現在1日あたり> 10 mgのプレドニゾンまたは同等の維持用量を必要としていないこと。
5. コンピュータ断層撮影法（CT）または磁気画像診断装置を使用して、ベースラインで最長直径が10 mm以上（改訂臨床研究プロトコルの短軸が15 mm以上必要なリンパ節を除く）と正確に測定できる、以前に放射線照射を受けていない病変が少なくとも1つある共鳴画像法 (MRI) であり、固形腫瘍における反応評価基準、バージョン 1.1 (RECIST 1.1) ガイドラインに従って正確な繰り返し測定に適しています。
6. 入学時の年齢が18歳以上。
7. 世界保健機関 (WHO) のパフォーマンス ステータスは 0 または 1。
8. 体重>30kg。

9. 以下に定義される適切な正常な臓器および骨髄機能:

   1. ヘモグロビン ≥9.0 g/dL = 5.6 mmol/L;
   2. 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5 x 109/L;
   3. 血小板数 ≥100 x 109/L;
   4. 血清ビリルビン≤1.5 x 制度上の正常上限値（ULN）。 （ギルバート症候群が確認された患者には適用されません。治療医師との相談がある場合にのみ許可されます）。
   5. 肝転移がない限り、AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 制度上の正常上限値。肝転移が存在する場合は、≤ 5x ULN でなければなりません。
   6. 測定されたクレアチニン クリアランス (CL) > 30 mL/分、または Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニン クリアランスの測定のための 24 時間の尿採取による計算クレアチニン クリアランス CL > 30 mL/分:

   男性:

   クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

   女性:

   クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

10. 閉経後の状態の証拠、または閉経前の女性患者の尿または血清妊娠検査が陰性であること。 別の医学的原因がないのに 12 か月間無月経が続く場合、女性は閉経後とみなされます。 次の年齢固有の要件が適用されます。

    • 50歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後12か月以上無月経が続き、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、または外科的不妊手術を受けた場合、閉経後とみなされる。 （両側卵巣摘出術または子宮摘出術）。
    • 50歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後12か月以上無月経が続いている場合、最後の月経が1年以上前で放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経があった化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後とみなされる。 1年以上前、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管切除術、または子宮摘出術）を受けた。
11. 患者は、治療およびフォローアップを含む計画された訪問および検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。
12. 少なくとも12週間の余命が必要です

除外基準:

以下の除外基準のいずれかが満たされる場合、患者は研究に参加すべきではありません。

1. 研究の計画および/または実施への関与 (アストラゼネカのスタッフおよび/または研究施設のスタッフの両方に適用されます)。
2. 過去 4 週間以内に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した。
3. 観察的（非介入）臨床研究である場合、または介入研究の追跡期間中である場合を除き、別の臨床研究への同時登録。
4. -治験薬の初回投与の28日前以内に抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体）の最後の投与を受けている。

5. -以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上（脱毛症、白斑、および包含基準で定義された検査値を除く）

   • グレード 2 以上の神経障害のある患者は、治験担当医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
   • デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験医師との相談後にのみ含めることができます。
   • 安定用量の補充療法による内分泌毒性を除き、抗 PD(L)1 治療によって引き起こされる毒性はベースラインに戻るはずです。
6. がん治療のための同時化学療法、治験薬（IP）、生物学的療法、またはホルモン療法。 非癌関連症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の併用は許容されます。
7. -治験薬の初回投与後4週間以内に、骨髄の30％を超える放射線療法、または広範囲の放射線による放射線療法。
8. -IPの最初の投与前28日以内に大規模な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的での孤立病変の局所手術は許容されます。
9. 同種臓器移植の病歴。

10. 活動性または以前に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患[大腸炎またはクローン病など]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など])。 以下はこの基準の例外です。

    • 白斑または脱毛症の患者;
    • 甲状腺機能低下症（橋本症候群後など）の患者はホルモン補充で安定している。
    • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患。 乾癬は、免疫抑制剤で治療されない場合は許可されます。
    • 過去5年間に活動性疾患のない患者も含めることができますが、これは治験医師との相談があった場合に限ります。
    • 食事だけでコントロールできるセリアック病患者。
11. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患や社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患研究要件の遵守を制限したり、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高めたり、書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なったりします。

12. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴:

    • 悪性腫瘍は治癒目的で治療されており、IPの初回投与の2年以上前に既知の活動性疾患がなく、潜在的な再発リスクが低い。
    • 疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子。
    • 疾患の証拠がなく、適切に治療された上皮内癌。
    • PSA再発のない限局性前立腺がんの治癒治療。
13. 軟膜癌腫症の病歴。
14. 脳転移または脊髄圧迫は、X線撮影で安定していない限り、2つの脳画像として定義され、どちらも脳転移の治療後に取得されます。 これらの画像スキャンは両方とも少なくとも 4 週間の間隔で取得する必要があり、頭蓋内進行の証拠は示されません。 さらに、脳転移またはその治療の結果として発症した神経症状は、ステロイドを使用せずに解決または安定しているか、またはプレドニゾンまたはその同等品のステロイド用量10mg/日以下で安定している必要があります。スクリーニング時に脳転移が疑われる患者は、研究に参加する前に、できれば脳のIV造影を伴うMRI（推奨）またはCTを受けるべきである。
15. 活動性原発性免疫不全症の病歴。
16. 結核（病歴、身体検査、X線検査所見を含む臨床評価）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）陽性結果）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV 1/2抗体陽性）を含む活動性感染症。 過去または回復したHBV感染症（B型肝炎コア抗体[抗HBc]が存在し、HBs抗原が存在しないこととして定義される）を有する患者が適格である。 C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性である場合にのみ適格です。

17. デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前の14日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。 以下はこの基準の例外です。

    • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）。
    • 10mg/日のプレドニゾンまたはその同等物を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド。
    • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャンの前投薬)。
18. -IPの最初の投与前の30日以内に弱毒生ワクチンを受領している。 注: 登録されている患者は、IP 投与中および IP の最後の投与から 30 日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。
19. 妊娠中または授乳中の女性患者、またはスクリーニングからトレメリムマブ、デュルバルマブ、またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与後180日まで効果的な避妊を採用する意思のない生殖能力のある男性または女性患者。
20. -治験薬または治験薬の賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
21. -治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブおよび/またはトレメリムマブ臨床研究における以前のランダム化または治療。
22. 抗CTLA-4免疫療法による以前の治療。
23. IPまたは賦形剤に対する既知のアレルギーまたは過敏症。 誤って登録された患者の取り消し手順は、臨床プロトコルのセクション 4.3 に記載されています。 患者が研究への参加を辞退した場合、その特定の登録/ランダム化コードは再利用できません。 撤退した患者は補充されません。