Verbeter de reactie op checkpoint-blokkade bij gevorderde urotheelkanker (ICRA)

Inclusiecriteria:

Voor opname in de studie moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventueel lokaal vereiste autorisatie (bijv. Richtlijn gegevensprivacy van de Europese Unie [EU]) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Patiënten met histologisch of cytologisch gedocumenteerde metastatische of irresectabele (d.w.z. T4b, N1-3 en/of M1a/b) urotheelcelcarcinoom (inclusief nierbekken, urineleiders, urineblaas en urethra).
3. Patiënten die niet in aanmerking komen voor chemotherapie op basis van cisplatine OF eerdere behandeling met chemotherapie op basis van platina, hetzij in de neo-adjuvante setting of in een andere setting. Dit wordt gedefinieerd als progressie op of na ten minste 2 cycli van op platina gebaseerde chemotherapie (bijv. MVAC, cisplatine/gemcitabine, carpoblatine/gemcitabine). Patiënten die op platina gebaseerde therapie moesten stoppen vanwege toxiciteit na ten minste 2 cycli, komen in aanmerking als progressieve ziekte is bevestigd.

4. Eerdere behandeling met anti-PD(L)1-immunotherapie. Voor opname gelden de volgende voorwaarden:

   1. Mag geen toxiciteit hebben ondervonden die heeft geleid tot het permanent staken van eerdere anti-PD(L)1-immunotherapie;
   2. Alle aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die eerdere anti-PD(L)1-immunotherapie kregen, moeten volledig zijn verdwenen of tot de uitgangswaarde zijn verdwenen voorafgaand aan de screening voor dit onderzoek;
   3. mag geen ≥Graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere anti-PD(L)1-immunotherapie;
   4. Patiënten met endocriene AE van ≤Graad 2 mogen worden ingeschreven als de AE's stabiel worden gehandhaafd op geschikte vervangingstherapie en asymptomatisch zijn;
   5. Mag geen andere immunosuppressie dan corticosteroïden nodig hebben gehad voor de behandeling van een AE, mag geen herhaling van een AE hebben gehad bij hernieuwde provocatie, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses nodig van >10 mg prednison of equivalent per dag;
5. Ten minste 1 laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een Revised Clinical Study Protocol korte as ≥15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen volgens de richtlijnen voor responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren, versie 1.1 (RECIST 1.1).
6. Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
7. Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 0 of 1.
8. Lichaamsgewicht >30kg.

9. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Hemoglobine ≥9,0 g/dl = 5,6 mmol/l;
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l;
   3. Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L;
   4. Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). (Geldt niet voor patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert, deze worden alleen toegelaten in overleg met de behandelend arts);
   5. ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5 x ULN moet zijn;
   6. Gemeten creatinineklaring (CL) >30 ml/min of berekende creatinineklaring CL>30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:

   reuen:

   Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

   Vrouwtjes:

   Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

10. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal in geval van amenorroe gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    • Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd in geval van amenorroe gedurende 12 maanden of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie);
    • Vrouwen ≥50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd in geval van amenorroe gedurende 12 maanden of langer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, hadden door straling geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden, hadden door chemotherapie geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie);
11. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
12. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken

Uitsluitingscriteria:

Patiënten mogen niet deelnemen aan het onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken.
3. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
4. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

5. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

   • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts;
   • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts;
   • Toxiciteit veroorzaakt door behandeling met anti-PD(L)1 zou moeten terugkeren naar de uitgangswaarde, met uitzondering van endocriene toxiciteit bij een stabiele dosis substitutietherapie.
6. Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct (IP), biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
7. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
9. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

10. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia;
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging;
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is. Psoriasis, mits niet behandeld met immuunonderdrukkende middelen, is toegestaan;
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts;
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.

12. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

    • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling;
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte;
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte;
    • Curatief behandelde gelokaliseerde prostaatkanker zonder PSA-recidief.
13. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
14. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg, tenzij radiografisch stabiel, gedefinieerd als 2 hersenbeelden, beide verkregen na behandeling van de hersenmetastasen. Deze beeldvormende scans moeten beide met een tussenpoos van ten minste vier weken worden gemaakt en mogen geen tekenen van intracraniale progressie vertonen. Bovendien moeten alle neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of de behandeling daarvan, zijn verdwenen of stabiel zijn, hetzij zonder het gebruik van steroïden, of stabiel zijn op een steroïde dosis van ≤ 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan. gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Patiënten met verdenking op hersenmetastasen bij de screening moeten voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen.
15. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
16. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2 antilichamen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

17. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie);
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag;
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
18. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
19. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis tremelimumab, durvalumab of durvalumab + tremelimumab combinatietherapie.
20. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
22. Eerdere behandeling met anti-CTLA-4-immunotherapie.
23. Bekende allergie of overgevoeligheid voor IP of een hulpstof. Procedures voor het terugtrekken van ten onrechte ingeschreven patiënten worden beschreven in rubriek 4.3 van het klinische protocol. Als een patiënt zich terugtrekt uit deelname aan het onderzoek, kan die specifieke registratie-/randomisatiecode niet opnieuw worden gebruikt. Teruggetrokken patiënten worden niet vervangen.