Paranna tarkistuspisteen estovastetta pitkälle edenneessä virtsaputken syövässä (ICRA)

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkimukseen osallistumista varten potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja paikallisesti vaadittu lupa (esim. Euroopan unionin [EU] tietosuojadirektiivi), joka on hankittu potilaalta/lailliselta edustajalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
2. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu metastaattinen tai ei-leikkaus (esim. T4b, N1-3 ja/tai M1a/b) uroteelisolukarsinooma (mukaan lukien munuaislantio, virtsaputket, virtsarakko ja virtsaputki).
3. Potilaat, jotka eivät ole kelvollisia saamaan sisplatiinipohjaista kemoterapiaa TAI aiempaa hoitoa platinapohjaisella kemoterapialla, joko neoadjuvanttihoitona tai missä tahansa muussa ympäristössä. Tämä määritellään etenemiseksi vähintään kahden platinapohjaisen kemoterapian aikana tai sen jälkeen (esim. MVAC, sisplatiini/gemsitabiini, karpoblatiini/gemsitabiini). Potilaat, jotka joutuivat lopettamaan platinapohjaisen hoidon toksisuuden vuoksi vähintään 2 hoitojakson jälkeen, ovat kelvollisia, jos etenevä sairaus on vahvistettu.

4. Aikaisempi hoito anti-PD(L)1-immunoterapialla. Sisällyttämistä koskevat seuraavat ehdot:

   1. Ei saa olla kokenut toksisuutta, joka olisi johtanut aiemman anti-PD(L)1-immunoterapian pysyvään lopettamiseen;
   2. Kaikkien hoitoon liittyvien haittavaikutusten, jotka ovat saaneet aikaisempaa anti-PD(L)1-immunoterapiaa, on oltava hävinneet kokonaan tai lähtötasolle ennen tämän tutkimuksen seulontaa;
   3. Ei saa olla kokenut ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvää AE:tä tai minkään asteen immuunijärjestelmään liittyvää neurologista tai silmän AE:tä aiemman anti-PD(L)1-immunoterapian aikana;
   4. Potilaat, joilla on ≤ asteen 2 hormonaaliset haittavaikutukset, voivat ilmoittautua, jos haittavaikutukset jatkuvat vakaasti asianmukaisella korvaushoidolla ja ovat oireettomia.
   5. Ei ole tarvinnut käyttää ylimääräistä immunosuppressiota kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, ei ole kokenut haittavaikutuksen uusiutumista, jos se on altistettu uudelleen, eikä tällä hetkellä vaadi ylläpitoannoksia > 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä;
5. Vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joilla on oltava tarkistetun kliinisen tutkimuksen protokollan lyhyt akseli ≥15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella resonanssikuvauksen (MRI) ja joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien version 1.1 (RECIST 1.1) ohjeiden mukaisesti.
6. Ikä > 18 vuotta opiskeluhetkellä.
7. Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskyvyn tila 0 tai 1.
8. Kehon paino > 30 kg.

9. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   1. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl = 5,6 mmol/l;
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l;
   3. Verihiutalemäärä ≥100 x 109/l;
   4. Seerumin bilirubiini ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN). (Ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä, jotka sallitaan vain neuvotellen hoitavan lääkärin kanssa);
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤5x ULN;
   6. Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) >30 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma CL>30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi:

   Miehet:

   Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

   Naiset:

   Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) x 0,85 x 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

10. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos amenorreaa esiintyy 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    • Alle 50-vuotiaiden naisten katsotaan olevan postmenopausaaleja, jos kuukautisia on ilmennyt vähintään 12 kuukauden ajan ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja joiden luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat postmenopausaalisella alueella tai joille on tehty kirurginen sterilointi. (kaksipuolinen munanpoisto tai kohdunpoisto);
    • ≥50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos amenorrea on kestänyt vähintään 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä oli säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset yli vuosi sitten, heillä oli kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeisten kuukautisten kanssa >1 vuosi sitten tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto);
11. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
12. Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa

Poissulkemiskriteerit:

Potilaiden ei tule osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

1. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
2. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 4 viikon aikana.
3. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnoiva (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
4. Viimeisen syövänvastaisen hoidon annoksen (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvainembolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet) vastaanotto ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

5. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja

   • Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen;
   • Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
   • Anti-PD(L)1-hoidon aiheuttaman toksisuuden pitäisi palata lähtötasolle, lukuun ottamatta hormonaalista toksisuutta vakaalla korvaushoitoannoksella.
6. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, tutkimustuote (IP), biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
7. Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
8. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
9. Allogeenisen elinsiirron historia.

10. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö;
    • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito;
    • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa. Psoriasis on sallittu, jos sitä ei hoideta immuunivastetta heikentävillä lääkkeillä;
    • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen;
    • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla.
11. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriöt, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

12. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

    • Pahanlaatuinen syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 2 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni;
    • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä;
    • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista;
    • Hoidolla hoidettu paikallinen eturauhassyöpä ilman PSA:n uusiutumista.
13. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.
14. Aivometastaasit tai selkäytimen kompressio, elleivät ne ole radiografisesti stabiileja, määritellään kahdeksi aivokuvaksi, jotka molemmat saadaan aivometastaasien käsittelyn jälkeen. Nämä kuvantamistutkimukset tulee tehdä vähintään neljän viikon välein, eikä niissä näy merkkejä kallonsisäisestä etenemisestä. Lisäksi kaikkien neurologisten oireiden, jotka ovat kehittyneet joko aivometastaasien tai niiden hoidon seurauksena, on oltava hävinneet tai pysyneet stabiileina joko ilman steroidien käyttöä tai ne ovat stabiileja steroidiannoksella ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa. vähintään 14 päivää ennen hoidon aloittamista. Potilaille, joilla epäillään aivometastaaseja seulonnassa, tulee olla MRI (suositeltava) tai CT, jokaisessa mieluiten IV-kontrasti aivoista ennen tutkimukseen tuloa.
15. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia.
16. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.

17. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- tai tremelimumabi-annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio);
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa;
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
18. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
19. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 180 päivään viimeisen tremelimumabi-, durvalumabi- tai durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen.
20. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
21. Aiempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabi- ja/tai tremelimumabitutkimuksessa hoitoryhmästä riippumatta.
22. Aikaisempi hoito anti-CTLA-4-immunoterapialla.
23. Tunnettu allergia tai yliherkkyys IP:lle tai jollekin apuaineelle. Väärin otettujen potilaiden poistamismenettelyt on esitetty kliinisen tutkimussuunnitelman kohdassa 4.3. Jos potilas vetäytyy tutkimukseen osallistumisesta, kyseistä ilmoittautumis-/satunnaiskoodia ei voida käyttää uudelleen. Poistettuja potilaita ei korvata.