Migliora la risposta al blocco del checkpoint nel cancro uroteliale avanzato (ICRA)

Criterio di inclusione:

Per l'inclusione nello studio, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea [UE]) ottenuti dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Pazienti con metastasi o irresecabili documentate istologicamente o citologicamente (es. T4b, N1-3 e/o M1a/b) carcinoma a cellule uroteliali (inclusi pelvi renale, ureteri, vescica urinaria e uretra).
3. Pazienti non idonei alla chemioterapia a base di cisplatino OPPURE precedente trattamento con chemioterapia a base di platino, sia nel setting neo-adiuvante che in qualsiasi altro setting. Questa è definita come progressione durante o dopo almeno 2 cicli di chemioterapia a base di platino (ad es. MVAC, cisplatino/gemcitabina, carpoblatina/gemcitabina). I pazienti che hanno dovuto interrompere la terapia a base di platino a causa della tossicità dopo almeno 2 cicli sono eleggibili se è stata confermata la progressione della malattia.

4. Precedente trattamento con immunoterapia anti-PD(L)1. Per l'inclusione valgono le seguenti condizioni:

   1. Non deve aver sperimentato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia anti-PD (L) 1;
   2. Tutti gli eventi avversi correlati al trattamento durante la precedente immunoterapia anti-PD (L) 1 devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio;
   3. Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia anti-PD (L) 1;
   4. I pazienti con eventi avversi endocrini di grado ≤ 2 possono essere arruolati se gli eventi avversi sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici;
   5. Non deve aver richiesto l'uso di ulteriori immunosoppressori diversi dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non richiedere attualmente dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno;
5. Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che può essere misurata con precisione al basale come ≥10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi che devono avere un asse corto del Revised Clinical Study Protocol ≥15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o magnetica risonanza magnetica (MRI) e che sia adatto per misurazioni ripetute accurate secondo le linee guida Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versione 1.1 (RECIST 1.1).
6. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
7. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pari a 0 o 1.
8. Peso corporeo >30 kg.

9. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   1. Emoglobina ≥9,0 g/dL = 5,6 mmol/L;
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L;
   3. Conta piastrinica ≥100 x 109/L;
   4. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). (Non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata, che saranno ammessi solo in consultazione con il medico curante);
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN;
   6. Clearance della creatinina misurata (CL) >30 mL/min o clearance della creatinina calcolata CL>30 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

   Maschi:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

10. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa in caso di amenorrea per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa in caso di amenorrea per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituto o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia);
    • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa in caso di amenorrea per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto la menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni >1 anno fa, hanno avuto la menopausa indotta dalla chemioterapia con le ultime mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia);
11. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
12. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
2. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.
3. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
4. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

5. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio;
   • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio;
   • La tossicità causata dal trattamento con anti-PD(L)1 dovrebbe tornare al basale, ad eccezione della tossicità endocrina con una dose stabile di terapia sostitutiva.
6. Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale (IP), terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
7. - Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
9. Storia del trapianto di organi allogenici.

10. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia;
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad es., in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva;
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica. La psoriasi, se non trattata con immunosoppressori, è consentita;
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio;
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
11. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

12. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    • Neoplasie trattate con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥2 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva;
    • Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia;
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia;
    • Carcinoma prostatico localizzato trattato in modo curativo senza recidiva di PSA.
13. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
14. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale, a meno che non siano radiograficamente stabili, definite come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di imaging dovrebbero essere ottenute entrambe a distanza di almeno quattro settimane e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica. Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili, senza l'uso di steroidi, o essere stabili con una dose steroidea di ≤10 mg/giorno di prednisone o suo equivalente per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibilmente) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio.
15. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
16. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

17. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare);
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente;
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
18. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
19. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di tremelimumab, durvalumab o terapia combinata durvalumab + tremelimumab.
20. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
21. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
22. Precedente trattamento con immunoterapia anti-CTLA-4.
23. Allergia o ipersensibilità nota all'IP o a qualsiasi eccipiente. Le procedure per il ritiro dei pazienti arruolati in modo errato sono presentate nella Sezione 4.3 del protocollo clinico. Se un paziente si ritira dalla partecipazione allo studio, quel codice specifico di iscrizione/randomizzazione non può essere riutilizzato. I pazienti ritirati non saranno sostituiti.