進行肝胆道腫瘍におけるレンバチニブ併用ペムブロリズマブ

包含基準：被験者は次の基準をすべて満たす必要があります

• 被験者は自発的に研究に参加し、十分なコンプライアンスとフォローアップでインフォームド コンセントに署名することに同意します。
• 被験者はインフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上であり、性別は限定されません。
• 被験者は、肝細胞癌、胆管癌、膨大部癌、胆嚢癌、および混合癌を含む、画像検査および組織学的検査により、進行性肝胆道悪性腫瘍（臨床ステージ IV）と診断されました。
• 疾患が根治手術および/または局所治療に適していない、または疾患の進行が手術および/または局所治療後に発生する。
• 少なくとも 1 つの測定可能な病変 (RECIST バージョン 1.1 による): 測定可能な病変の長径が 10 mm 以上、またはスパイラル CT スキャンで短径が 15 mm 以上のリンパ節腫脹。
• 患者は、手術、介入、放射線療法、化学療法、および標的療法を含む少なくとも 1 つの全身障害の後に失敗し、緩和治療を必要とします。
• 治療失敗の定義：治療中の疾患の進行または治療後の再発（少なくとも 1 回の根治的または緩和的切除手術後など）、介入療法または放射線療法後の収益の再発または進行。 介入療法またはオキサリプラチン治療は1サイクル以上でなければならず、分子標的療法は14日以上でなければなりません。
• 不寛容の定義：グレード≧​​IVの血液毒性、またはグレード≧​​IIIの非血液毒性、またはグレード≧​​IIの治療中の心臓、肝臓および腎臓の損傷。
• 登録前1週間以内のECOGスコアが0～2。
• 肝機能評価：Child-Pugh グレード A または軽度のグレード B（7 ポイント以下）、BCLC ステージ B ～ C。
• 一次治療システムでの治療失敗から 2 週間以上が経過し、この研究のインフォームド コンセントに署名できず、有害事象が正常に戻った (NCI-CTCAE ≤ I)。
• -推定生存期間が6か月以上。
• HBV DNA <2000 IU/ml (104 コピー/ml)。
• 血液学および臓器機能は、この研究の治療前14日以内の以下の検査結果に基づいて十分です:
• 全血球検査（14日以内輸血なし、G-CSF不使用、薬剤不使用）：Hb≧90g/L、ANC≧1.5×10*9/L、 PLT≥80×10*9/L。
• 生化学的検査（14日以内にALBが注入されていない）：ALB≧29g/L、ALTおよびAST＜5×ULN、TBIL≦1.5×ULN、 クレアチニン≦1.5×ULN （アルブミンとビリルビンのどちらか一方のみ、Child-Pugh スコアで 2 点）。
• 腫瘍組織は、治療の最初の投与前にバイオマーカー分析に利用できる必要があります。利用できない場合、参加者は登録同意について研究者に相談できます。
• 注: 染色されていない切片を提出する場合は、新しい切片を 14 日以内に検査室に提出する必要があります。

除外基準: 以下の基準の 1 つまたは複数を持つ被験者は除外する必要があります。

• 臨床病期I～III、および/または以下のいずれか:
• 根治手術に適した、
• または、根治手術後の評価病変なしで、
• または、一次治療を受けない、
• または、肝移植歴または肝移植の準備ができている。
• -ECOGスコアが3点以上。
• -手術、放射線療法、肝動脈塞栓術、TACE、肝動脈灌流、高周波アブレーション、冷凍アブレーションまたは経皮的エタノール注射を含むがこれらに限定されない、研究前の4週間以内に局所治療を受けた。
• -腹部穿刺またはドレナージ療法を必要とする臨床症状を伴う腹水、またはチャイルドピュースコア> 2。
• 心臓病や脳血管疾患などの重篤な全身疾患があり、状態が不安定または制御不能な場合。
• -すでに知られているアクティブな中枢神経系転移および/または癌性髄膜炎。 以前の治療後に安定した脳転移を有する被験者は、進行の放射線学的証拠がこの試験の少なくとも4週間前に持続せず、神経学的症状がベースラインに戻り、脳に新しいまたは拡大した転移の証拠がなく、ステロイドを使用していない限り、参加することができます試験治療の前に少なくとも7日間。 がん性髄膜炎は、臨床的安定性に関係なく除外する必要があります。
• 手術は治験前4週間以内に行われ、患者は
• 創傷治癒後に評価します。
• -肝および腎機能障害の証拠：黄疸、腹水、および/またはビリルビン≥1.5×ULN、および/またはアルカリホスファターゼ≥3×ULN、および/またはグレード3（CTC-AE 5.0）以上のタンパク尿（> 3.5g / 24時間） 、または血液透析または腹膜透析を必要とする腎不全。
• 尿検査で、尿タンパクが ++ 以上または 24 時間尿タンパクが 1.0g を超えていることが示されます。 永続的 >2 グレード (CTC-AE5.0) 感染。
• -同種組織移植または固形臓器移植の病歴。
• -結核菌などの活動性結核の病歴。
• -この試験では、薬物（または賦形剤）に不耐性。
• 妊娠中、授乳中、または避妊を拒否している女性患者。
• -既知または未治療の脳転移、または投薬治療が必要なてんかん患者。
• 骨転移のある患者は、この研究の前の4週間以内に緩和放射線療法（放射線領域> 5％骨髄領域）を受けたか、治癒できない創傷、潰瘍または骨折があったか、または患者に臓器移植歴があります。
• -過去6か月間の消化管出血歴、または食道静脈瘤、局所活動性潰瘍病変、便潜血≧（+）などの消化管出血傾向（便潜血が（+）の場合は胃鏡検査が必要）。
• -グレード3以上の証拠または病歴（CTC-AE5.0） 出血イベント。
• -ヒト免疫不全ウイルス感染の病歴。
• B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスの感染歴があり、定期的な治療を受けていない。
• 重度の治癒しない傷、潰瘍または骨折。
• -レンバチニブまたはあらゆる種類の抗PD-1、抗PD-L1または抗PD-L2薬による以前の治療。
• 過去 2 年間に、疾患修飾薬、コルチコステロイド、免疫抑制剤などの全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患はありませんでした。 チロキシン、インスリン、またはコルチコステロイドによる代替療法は、全身療法とは見なされません。
• -免疫不全または全身性ステロイド療法の診断、またはこの研究の7日以内の免疫抑制療法。 コルチコステロイドの生理学的用量 (7.5 mg/日以下のプレドニゾンまたは同等物) は、臨床評価後に承認することができます。
• 薬物乱用、または研究、コンプライアンス、さらには患者の安全に影響を与える可能性のある医学的、心理的、または社会的状態が存在します。
• 嚥下不能、慢性下痢、腸閉塞など、薬物の使用と吸収に重大な影響を与えるさまざまな要因。
• グレード 1 を超えるすべて (CTC-AE5.0) 脱毛、貧血、および甲状腺機能低下症を除く、以前の治療または手術による未解決の毒性。
• -生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンを除く、この研究の30日前までの生ウイルスワクチンの予防接種。
• 肺線維症、間質性肺炎、塵肺症、放射線肺炎、薬物関連肺炎、重度の肺機能障害の以前および現在の証拠。
• -研究前7日以内に強力なCYP3A4阻害剤治療を受けた、または研究前12日以内に強力なCYP3A4インデューサーを受けた。
• 妊孕性を有する女性は、治療期間中および最後の投与から少なくとも6か月間禁欲することに同意するか（異性間性交を避ける）、または年間避妊失敗率が1％未満の避妊方法を使用する.
• 女性患者に月経があり、閉経後の状態に達しておらず（月経が 12 か月以上続き、その他の原因がない）、卵巣および/または子宮の摘出による不妊手術を受けていない場合、その患者は妊娠可能です。
• 避妊失敗率が 1% 未満の避妊方法には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を抑制するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊器具、および銅子宮内避妊器具が含まれます。
• 性的欲求の信頼性は、臨床試験の期間と患者のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば. 暦日、排卵、症候性体温または排卵後の方法）および体外射精は避妊の受け入れられない方法です。
• 男性患者は、以下に定義する禁欲（異性間性交なし）または避妊手段の使用、および精子提供なしに同意します。
• 女性パートナーが生殖能力を有する場合、男性患者は、治療中および治療の最終投与から少なくとも 6 か月間はセックスを控えるか、避妊失敗率が 1% 未満のコンドームやその他の避妊法を使用する必要があります。 同時に、男性患者も精子を提供しないことに同意する必要があります。
• 女性パートナーが妊娠している場合、男性患者は、胎児への影響を防ぐために、治療期間中および最後の治療から少なくとも6か月間は禁欲またはコンドームを使用する必要があります。
• 性的欲求の信頼性は、臨床試験の期間と患者のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば. 暦日、排卵、症候性体温または排卵後の方法）および体外射精は避妊の受け入れられない方法です。
• 研究者による包括的な評価の後、患者はこの研究への参加に適していません。
• 患者は同時に別の臨床試験に参加します。