Lenvatinibi yhdistetty pembrolitsumabi pitkälle edenneissä maksa-sappikasvaimissa

Osallistumiskriteerit: Tutkittavien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit

• Koehenkilöt osallistuvat vapaaehtoisesti tutkimukseen ja suostuvat allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen hyvällä noudattamisella ja seurannalla.
• Tutkittavat ovat vähintään 18-vuotiaita allekirjoittaessaan tietoisen suostumuksen, eikä sukupuolta ole rajoitettu.
• Koehenkilöillä diagnosoitiin edenneet maksan ja sappien pahanlaatuiset kasvaimet (kliininen vaihe IV) kuvantamisella ja histologisella tutkimuksella, mukaan lukien maksasolusyöpä, kolangiokarsinooma, ampullaarinen syöpä, sappirakon syöpä ja sekakarsinooma.
• Sairaus ei sovellu radikaalikirurgiseen ja/tai paikalliseen hoitoon tai sairaus etenee leikkauksen ja/tai paikallishoidon jälkeen.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (RECIST-version 1.1 mukaan): mitattavan leesion pitkä halkaisija on ≥ 10 mm tai lymfadenpatialla on lyhyt halkaisija ≥ 15 mm spiraali-CT-skannauksessa.
• Potilaat epäonnistuvat vähintään yhden systeemisen vajaatoiminnan jälkeen, mukaan lukien leikkauksen, interventio-, sädehoidon, kemoterapian ja kohdennettu hoito, ja he tarvitsevat palliatiivista hoitoa.
• Hoidon epäonnistumisen määritelmä: Taudin eteneminen hoidon aikana tai uusiutuminen hoidon jälkeen, kuten vähintään kerran radikaalin tai palliatiivisen resektioleikkauksen jälkeen, tulon uusiutuminen tai eteneminen interventiohoidon tai sädehoidon jälkeen. Interventiohoidon tai oksaliplatiinihoidon on kestettävä yli 1 sykli ja molekyylikohdennettujen hoitojen on oltava yli ≥14 päivää.
• Suvaitsemattomuuden määritelmä: Asteen ≥ IV hematologinen toksisuus tai asteen ≥ III ei-hematologinen toksisuus tai asteen ≥ II sydämen, maksan ja munuaisten vaurio hoidon aikana.
• ECOG-pisteet ovat 0-2 viikkoa ennen ilmoittautumista.
• Maksan toiminnan arviointi: Child-Pugh-aste A tai lievä aste B (≤ 7 pistettä), BCLC-aste B-C.
• Yli 2 viikkoa ensimmäisen linjan järjestelmähoidon epäonnistumisesta tähän tutkimukseen perustuvan tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen, ja haittatapahtumat palasivat normaaliksi (NCI-CTCAE ≤ I).
• Arvioitu eloonjäämisaika ≥ 6 kuukautta.
• HBV DNA <2000 IU/ml (104 kopiota/ml).
• Hematologia ja elinten toiminta ovat riittäviä seuraavien laboratoriotulosten perusteella 14 päivän aikana ennen tämän tutkimuksen hoitoa:
• Kokoverisolututkimus (ei verensiirtoa 14 päivän sisällä, ei G-CSF:ää eikä lääkkeitä): Hb≥90g/l, ANC≥1,5×10*9/l, PLT≥80×10*9/l.
• Biokemiallinen tutkimus (ei ALB:tä infusoitu 14 päivän sisällä): ALB≥29 g/l, ALT ja AST<5×ULN, TBIL≤1,5×ULN, kreatiniini ≤ 1,5 × ULN (vain toisella albumiinista ja bilirubiinista on 2 pistettä Child-Pugh-pisteillä).
• Kasvainkudoksen on oltava saatavilla biomarkkerianalyysiä varten ennen ensimmäistä hoitoannosta. Jos sitä ei ole saatavilla, osallistujat voivat kysyä tutkijalta ilmoittautumissopimusta.
• Huomautus: Jos toimitetaan värjäämätön leike, uusi leike tulee toimittaa laboratorioon 14 päivän kuluessa.

Poissulkemiskriteerit: Koehenkilöt, joilla on yksi tai useampi seuraavista kriteereistä, tulee sulkea pois

• Kliininen vaihe I-III ja/tai jolla on jokin seuraavista:
• Soveltuu radikaaleihin leikkauksiin,
• Tai ilman arviointivauriota radikaalin leikkauksen jälkeen,
• Tai älä koskaan saa ensilinjan hoitoa,
• Tai maksansiirtohistoria tai valmis maksansiirtoon.
• ECOG-pisteet ≥ 3 pistettä.
• Sai mitä tahansa paikallista hoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimusta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, leikkaus, sädehoito, maksavaltimon embolisaatio, TACE, maksavaltimon perfuusio, radiotaajuinen ablaatio, kryoablaatio tai perkutaaninen etanoli-injektio.
• Askites, jolla on kliinisiä oireita ja joka vaatii vatsapunktiota tai drenaatiohoitoa, tai Child-Pugh-pistemäärä >2.
• Vakavilla systeemisillä sairauksilla, kuten sydänsairaudella ja aivoverisuonitaudilla, ja tila on epävakaa tai hallitsematon.
• Jo tunnettu aktiivinen keskushermoston etäpesäke ja/tai syöpä aivokalvontulehdus. Koehenkilöt, joilla on aiemman hoidon jälkeen vakaat metastaasit aivoissa, voivat osallistua niin kauan kuin radiologisia todisteita etenemisestä ei ole jäljellä vähintään neljään viikkoon ennen tätä tutkimusta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle, eikä uusia tai laajentuneita etäpesäkkeitä aivoissa ole eikä steroideja käytetä. vähintään 7 päivää ennen koehoitoa. Syöpäaivokalvontulehdus on suljettava pois kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
• Leikkaus tehtiin 4 viikon sisällä ennen tutkimusta, ja potilaiden on oltava
• arvioitu haavan paranemisen jälkeen.
• Todisteet maksan ja munuaisten toimintahäiriöstä: keltaisuus, askites ja/tai bilirubiini ≥ 1,5 × ULN ja/tai alkalinen fosfataasi ≥ 3 × ULN ja/tai ≥ 3 asteen (CTC-AE 5.0) proteinuria (> 3,5 g / 24 tuntia) tai munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii veridialyysiä tai peritoneaalidialyysia.
• Virtsatutkimus osoittaa virtsan proteiinia ≥ ++ tai 24 tunnin virtsan proteiinia > 1,0 g. Pysyvä > 2 luokka (CTC-AE5.0) infektio.
• Historiallinen allogeeninen kudossiirto tai kiinteä elinsiirto.
• Aiemmin aktiivinen tuberkuloosi, kuten mycobacterium tuberculosis.
• Ei siedä mitään lääkettä (tai apuainetta) tässä kokeessa.
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai kieltäytyvät ehkäisystä.
• Tunnetut tai hoitamattomat aivometastaasit tai epilepsiapotilaat, jotka tarvitsevat lääkehoitoa.
• Potilaat, joilla oli luumetastaaseja, saivat palliatiivista sädehoitoa (säteilypinta-ala > 5 % luuytimen pinta-alasta) 4 viikon sisällä ennen tätä tutkimusta, tai potilaalla oli haavoja, haavaumia tai murtumia, joita ei voitu parantaa, tai potilailla on ollut elinsiirtohistoria.
• Ruoansulatuskanavan verenvuotohistoria viimeisten 6 kuukauden aikana tai taipumus ruuansulatuskanavan verenvuotoon, kuten ruokatorven suonikohjut, paikalliset aktiiviset haavaumaleesiot, piilevä veri ulosteessa ≥ (++) (gastroskopia tarvitaan, kun ulosteessa on piilevää verta (+)).
• Todisteet tai historia ≥3 asteesta (CTC-AE5.0) verenvuototapahtumat.
• Ihmisen immuunikatovirusinfektion historia.
• Aiemmin hepatiitti B- tai C-hepatiittivirusinfektio, etkä saa säännöllistä hoitoa.
• Vakavat parantumattomat haavat, haavaumat tai murtumat.
• Aiempi hoito joko lenvatinibillä tai millä tahansa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-lääkkeillä.
• Aktiivisia autoimmuunisairauksia, jotka vaatisivat systeemistä hoitoa, kuten sairautta modifioivia lääkkeitä, kortikosteroideja tai immunosuppressantteja, ei ollut viimeisen 2 vuoden aikana. Vaihtoehtoisia hoitoja tyroksiinilla, insuliinilla tai kortikosteroidilla ei pidetä systeemisenä hoitona.
• Immuunivajavuuden diagnoosi tai systeeminen steroidihoito tai mikä tahansa immunosuppressanttihoito 7 päivän sisällä ennen tätä tutkimusta. Fysiologinen kortikosteroidiannos (enintään 7,5 mg/vrk prednisonia tai vastaava) voidaan hyväksyä kliinisen arvioinnin jälkeen.
• On olemassa huumeiden väärinkäyttöä tai mikä tahansa lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka saattaa vaikuttaa tutkimukseen, hoitomyöntyvyyteen tai jopa potilaiden turvallisuuteen.
• Muuttuvat tekijät, jotka vaikuttavat merkittävästi huumeiden käyttöön ja imeytymiseen, kuten nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli ja suolitukos.
• Mikä tahansa > 1 arvosana (CTC-AE5.0) aiemmasta hoidosta tai leikkauksesta johtuva ratkaisematon myrkyllisyys, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, anemiaa ja kilpirauhasen vajaatoimintaa.
• Rokotus millä tahansa elävällä virusrokotteella 30 päivän sisällä ennen tätä tutkimusta, lukuun ottamatta kausi-influenssarokotteita, joissa ei ole elävää virusta.
• Aiemmat ja nykyiset todisteet keuhkofibroosista, interstitiaalisesta keuhkokuumeesta, pneumokonioosista, säteilykeuhkotulehduksesta, lääkkeisiin liittyvästä keuhkokuumeesta ja vakavasta keuhkojen toiminnan heikkenemisestä.
• Sai voimakkaan CYP3A4-inhibiittorin 7 päivän sisällä ennen tutkimusta tai voimakasta CYP3A4-induktoria 12 päivän sisällä ennen tutkimusta.
• Naiset, joilla on hedelmällisyys, suostuvat pidättymään hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen (välttäen heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämällä ehkäisymenetelmää, jonka vuosittainen ehkäisy epäonnistuu < 1 %.
• Jos naispotilaalla on kuukautiset, eikä hän ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (kuukautisia ei jatkuvasti ≥ 12 kuukautta eikä muita syitä) eikä hänelle ole tehty sterilointia poistamalla munasarjat ja/tai kohtu), potilaalla on hedelmällisyys.
• Ehkäisymenetelmiä, joiden ehkäisyn epäonnistumisprosentti on alle 1 %, ovat molemminpuolinen munanjohdinsidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
• Seksuaalisen halun luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteripäivät, ovulaatio, oireenmukainen ruumiinlämpö tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja in vitro siemensyöksy eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Miespotilaat suostuvat pidättymään (ei heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja olemaan luovuttamatta siittiöitä, kuten alla on määritelty:
• Kun naispuolisella kumppanilla on hedelmällisyys, miespotilaiden on pidättäydyttävä seksistä hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen hoitoannoksen jälkeen tai käytettävä kondomia ja muita ehkäisymenetelmiä, joiden ehkäisy epäonnistuu < 1 %. Samalla miespotilaiden on myös suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä.
• Kun naispuolinen kumppani on raskaana, miespotilaan tulee pidättäytyä tai käyttää kondomia hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen hoitoannoksen jälkeen, jotta tutkimus ei vaikuta sikiöön.
• Seksuaalisen halun luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteripäivät, ovulaatio, oireenmukainen ruumiinlämpö tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja in vitro siemensyöksy eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Potilaat eivät ole sopivia osallistumaan tähän tutkimukseen tutkijoiden kattavan arvioinnin jälkeen.
• Potilaat osallistuvat samanaikaisesti toiseen kliiniseen tutkimukseen.