Lenvatinib kombineret Pembrolizumab i avancerede hepatobiliære tumorer

Inklusionskriterier: Emner skal opfylde alle følgende kriterier

• Forsøgspersoner melder sig frivilligt til at deltage i undersøgelsen og accepterer at underskrive det informerede samtykke med god compliance og opfølgning.
• Forsøgspersoner er 18 år eller ældre, når de underskriver det informerede samtykke, og køn er ikke begrænset.
• Forsøgspersoner blev diagnosticeret med fremskredne hepatobiliære maligne tumorer (klinisk stadium IV) ved billeddannelse og histologisk undersøgelse, herunder hepatocellulært karcinom, kolangiokarcinom, ampulært karcinom, galdeblærekarcinom og blandet karcinom.
• Sygdommen er ikke egnet til radikal kirurgi og/eller lokal behandling, eller sygdomsprogression sker efter operation og/eller lokal behandling.
• Mindst én målbar læsion (ifølge RECIST version 1.1): den målbare læsion har en lang diameter ≥ 10 mm eller lymfadenpati har en kort diameter ≥ 15 mm i spiral CT-scanning.
• Patienter svigter efter mindst ét ​​systemisk svigt, herunder kirurgi, intervention, strålebehandling, kemoterapi og målrettet terapi og kræver palliativ behandling.
• Definition af behandlingssvigt: Sygdomsprogression under behandling eller tilbagefald efter behandling, såsom efter mindst én gang radikal eller palliativ resektionsoperation, recidiv eller progression efter interventionsbehandling eller strålebehandling. Interventionsterapi eller oxaliplatinbehandling skal være mere end 1 cyklus, og molekylær målrettet behandling skal være mere end ≥14 dage.
• Definition af intolerance: Grad ≥IV hæmatologisk toksicitet eller grad ≥III ikke-hæmatologisk toksicitet eller grad ≥ II skade på hjerte, lever og nyre under behandling.
• ECOG-score er 0-2 inden for 1 uge før tilmelding.
• Leverfunktionsvurdering: Child-Pugh Grade A eller mild Grade B (≤ 7 point), BCLC stadium B-C.
• Mere end 2 uger fra første-line systembehandling undlod at underskrive informeret samtykke til denne undersøgelse, og bivirkninger vendte tilbage til det normale (NCI-CTCAE ≤ I).
• Estimeret overlevelsestid ≥ 6 måneder.
• HBV DNA <2000 IE/ml (104 kopier/ml).
• Hæmatologi og organfunktion er tilstrækkelig baseret på følgende laboratorieresultater inden for 14 dage før behandlingen af ​​denne undersøgelse:
• Undersøgelse af hele blodlegemer (ingen blodtransfusion inden for 14 dage, ingen brug af G-CSF og ingen brug af medicin): Hb≥90g/L, ANC≥1,5×10*9/L, PLT≥80×10*9/L.
• Biokemisk undersøgelse (ingen ALB infunderet inden for 14 dage): ALB≥29 g/L, ALT og AST<5×ULN, TBIL≤1,5×ULN, kreatinin≤1,5×ULN (kun en af ​​albumin og bilirubin har 2 point med Child-Pugh-score).
• Tumorvæv skal være tilgængeligt til biomarkøranalyse før den første dosis af behandlingen. Hvis det ikke er tilgængeligt, kan deltagerne konsultere investigatoren for tilmeldingsaftale.
• Bemærk: Hvis et ufarvet snit indsendes, skal det nye snit indsendes til laboratoriet inden for 14 dage.

Eksklusionskriterier: Forsøgspersoner med et eller flere end et af følgende kriterier bør udelukkes

• Klinisk trin I-III og/eller med et af følgende:
• Velegnet til radikal kirurgi,
• Eller uden en vurderingslæsion efter radikal kirurgi,
• Eller modtag aldrig nogen førstelinjebehandling,
• Eller levertransplantationshistorie eller klar til levertransplantation.
• ECOG-score ≥ 3 point.
• Modtog enhver topisk behandling inden for 4 uger før undersøgelsen, inklusive men ikke begrænset til kirurgi, strålebehandling, hepatisk arterie-embolisering, TACE, hepatisk arterieperfusion, radiofrekvensablation, kryoablation eller perkutan ethanolinjektion.
• Ascites med kliniske symptomer, som kræver abdominal punktering eller drænbehandling, eller Child-Pugh score >2.
• Med alvorlige systemiske sygdomme som hjertesygdomme og cerebrovaskulær sygdom, og tilstanden er ustabil eller ukontrollerbar.
• Allerede kendt aktiv centralnervesystemmetastaser og/eller kræftmeningitis. Forsøgspersoner med stabile hjernemetastaser efter tidligere behandling kan deltage, så længe ingen røntgenologiske tegn på progression varer i mindst fire uger før dette forsøg, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline, og ingen nye eller forstørrede metastatiske beviser i hjernen og ingen brug af steroider i mindst 7 dage før prøvebehandling. Cancer meningitis bør udelukkes uanset klinisk stabilitet.
• Kirurgi blev udført inden for 4 uger før forsøget, og patienterne skal være det
• vurderet efter sårheling.
• Bevis på lever- og nyredysfunktion: gulsot, ascites og/eller bilirubin ≥ 1,5 × ULN og/eller alkalisk phosphatase ≥ 3 × ULN og/eller ≥ 3 grad (CTC-AE 5.0) proteinuri (> 3,5 g/24 timer) eller nyresvigt, der kræver bloddialyse eller peritonealdialyse.
• Urinundersøgelse viser urinprotein ≥ ++ eller 24 timers urinprotein >1,0g. Vedvarende >2 grad (CTC-AE5.0) infektion.
• Anamnese med allogen vævstransplantation eller solid organtransplantation.
• Historie om aktiv tuberkulose, såsom mycobacterium tuberculosis.
• Intolerant over for ethvert lægemiddel (eller ethvert hjælpestof) i dette forsøg.
• Kvindelige patienter, der er gravide, ammer eller nægter prævention.
• Kendte eller ubehandlede hjernemetastaser, eller patienter med epilepsi, som har behov for medicinbehandling.
• Patienter med knoglemetastaser modtog palliativ strålebehandling (strålingsareal > 5 % knoglemarvsareal) inden for 4 uger før dette studie, eller der var sår, sår eller frakturer, der ikke kunne heles, eller patienter har en organtransplantationshistorie.
• Gastrointestinal blødningshistorie inden for de seneste 6 måneder eller tendens til gastrointestinal blødning, såsom esophageal varicer, lokale aktive ulcerationslæsioner, fækalt okkult blod ≥ (++) (gastroskopi er påkrævet, når fækal okkult blod er (+)).
• Bevis eller historie med ≥3 grad (CTC-AE5.0) blødningshændelser.
• Anamnese med human immundefektvirusinfektion.
• Anamnese med hepatitis B-virus eller hepatitis C-virusinfektion og ikke modtage regelmæssig behandling.
• Alvorlige ikke-helende sår, sår eller brud.
• Forudgående behandling med enten lenvatinib eller enhver form for anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 lægemidler.
• Der var ingen aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling, såsom sygdomsmodificerende lægemidler, kortikosteroider eller immunsuppressiva i de seneste 2 år. Alternative behandlinger med thyroxin, insulin eller kortikosteroid betragtes ikke som systemisk behandling.
• Diagnose af immundefekt eller systemisk steroidbehandling eller enhver form for immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før denne undersøgelse. En fysiologisk dosis kortikosteroider (ikke mere end 7,5 mg/d prednison eller tilsvarende) kan godkendes efter klinisk evaluering.
• Der eksisterer stofmisbrug eller enhver medicinsk, psykologisk eller social tilstand, som kan påvirke undersøgelsen, overensstemmelsen eller endda patienternes sikkerhed.
• Variable faktorer, som signifikant påvirker stofbrug og absorption, såsom manglende evne til at synke, kronisk diarré og tarmobstruktion.
• Enhver >1 klasse (CTC-AE5.0) uafklaret toksicitet på grund af tidligere behandling eller operation, bortset fra hårtab, anæmi og hypothyroidisme.
• Vaccination af enhver levende virusvaccine inden for 30 dage før denne undersøgelse, undtagen sæsonbestemte influenzavacciner uden levende virus.
• Tidligere og nuværende tegn på lungefibrose, interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålingspneumonitis, lægemiddelassocieret lungebetændelse og alvorlig svækkelse af lungefunktionen.
• Modtog en potent CYP3A4-hæmmerbehandling inden for 7 dage før undersøgelsen, eller modtog en potent CYP3A4-inducer inden for 12 dage før undersøgelsen.
• Kvinder med fertilitet accepterer afholdenhed i behandlingsperioden og mindst 6 måneder efter sidste dosis (undgå heteroseksuelt samleje) eller brug af en præventionsmetode med en årlig præventionsfejlrate på <1%.
• Hvis en kvindelig patient har menstruation og ikke har nået den postmenopausale tilstand (kontinuerlig ingen menstruation ≥ 12 måneder og ingen andre årsager), og ikke er blevet steriliseret ved at fjerne æggestokke og/eller livmoder), så har patienten fertilitet.
• Svangerskabsforebyggende metoder med en svigtfrekvens for prævention <1 % omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.
• Pålideligheden af ​​seksuel lyst bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens livsstil. Periodisk afholdenhed (f. kalenderdage, ægløsning, symptomatisk kropstemperatur eller metoder efter ægløsning) og in vitro ejakulation er uacceptable præventionsmetoder.
• Mandlige patienter accepterer afholdenhed (ingen heteroseksuelt samleje) eller brug af prævention og ingen sæddonation, som defineret nedenfor:
• Når en kvindelig partner har fertilitet, skal mandlige patienter afholde sig fra sex under behandlingen og mindst 6 måneder efter den sidste dosis af behandlingen, eller bruge kondomer og andre præventionsmetoder med præventionsfejlprocent <1 %. Samtidig skal mandlige patienter også acceptere ikke at donere sæd.
• Når en kvindelig partner er gravid, skal den mandlige patient afholde sig eller bruge kondom i behandlingsperioden og mindst 6 måneder efter sidste behandlingsdosis for at forhindre, at fosteret bliver påvirket af undersøgelsen.
• Pålideligheden af ​​seksuel lyst bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens livsstil. Periodisk afholdenhed (f. kalenderdage, ægløsning, symptomatisk kropstemperatur eller metoder efter ægløsning) og in vitro ejakulation er uacceptable præventionsmetoder.
• Patienter er uegnede til at deltage i denne forskning efter en omfattende vurdering fra forskerne.
• Patienter deltager i et andet klinisk studie på samme tid.