Lenvatinib kombinert Pembrolizumab i avanserte hepatobiliære svulster

Inkluderingskriterier: Emner må oppfylle alle følgende kriterier

• Forsøkspersonene melder seg frivillig til å delta i studien og samtykker i å signere det informerte samtykket med god etterlevelse og oppfølging.
• Forsøkspersonene er 18 år eller eldre når de signerer det informerte samtykket, og kjønn er ikke begrenset.
• Pasienter ble diagnostisert med avanserte maligne hepatobiliære svulster (klinisk stadium IV) ved bildediagnostikk og histologisk undersøkelse, inkludert hepatocellulært karsinom, kolangiokarsinom, ampulært karsinom, galleblærekarsinom og blandet karsinom.
• Sykdommen er ikke egnet for radikal kirurgi og/eller lokal behandling, eller sykdomsprogresjon oppstår etter operasjon og/eller lokal behandling.
• Minst én målbar lesjon (i henhold til RECIST versjon 1.1): den målbare lesjonen har en lang diameter ≥ 10 mm eller lymfadenpati har en kort diameter ≥ 15 mm i spiral CT-skanning.
• Pasienter svikter etter minst én systemisk svikt, inkludert kirurgi, intervensjon, strålebehandling, kjemoterapi og målrettet terapi og krever palliativ behandling.
• Definisjon av behandlingssvikt: Sykdomsprogresjon under behandling eller tilbakefall etter behandling, for eksempel etter minst én gang radikal eller palliativ reseksjonskirurgi, tilbakefall eller progresjon etter intervensjonsbehandling eller strålebehandling. Intervensjonsbehandling eller oksaliplatinbehandling må være mer enn 1 syklus, og molekylær målrettet terapi må være mer enn ≥14 dager.
• Definisjon av intoleranse: Grad ≥IV hematologisk toksisitet, eller grad ≥III ikke-hematologisk toksisitet, eller grad ≥ II skade på hjerte, lever og nyre under behandling.
• ECOG-poengsummen er 0-2 innen 1 uke før påmelding.
• Leverfunksjonsvurdering: Child-Pugh grad A eller mild grad B (≤ 7 poeng), BCLC stadium B-C.
• Mer enn 2 uker fra førstelinjebehandlingssystem mislyktes med å signere informert samtykke for denne studien, og bivirkninger ble normalisert (NCI-CTCAE ≤ I).
• Estimert overlevelsestid ≥ 6 måneder.
• HBV DNA <2000 IE/ml (104 kopier/ml).
• Hematologi og organfunksjon er tilstrekkelig basert på følgende laboratorieresultater innen 14 dager før behandlingen av denne studien:
• Undersøkelse av helblodceller (ingen blodoverføring innen 14 dager, ingen bruk av G-CSF og ingen bruk av legemidler): Hb≥90g/L, ANC≥1,5×10*9/L, PLT≥80×10*9/L.
• Biokjemisk undersøkelse (ingen ALB infundert innen 14 dager): ALB≥29 g/L, ALT og AST<5×ULN, TBIL≤1,5×ULN, kreatinin≤1,5×ULN (kun ett av albumin og bilirubin har 2 poeng med Child-Pugh-score).
• Tumorvev må være tilgjengelig for biomarkøranalyse før første behandlingsdose. Hvis ikke tilgjengelig, kan deltakerne konsultere etterforskeren for avtale om registrering.
• Merk: Hvis en ufarget seksjon sendes inn, skal den nye seksjonen sendes til laboratoriet innen 14 dager.

Eksklusjonskriterier: Forsøkspersoner med ett eller flere enn ett av følgende kriterier bør ekskluderes

• Klinisk stadium I-III, og/eller med noen av følgende:
• Egnet for radikal kirurgi,
• Eller, uten en vurderingslesjon etter radikal kirurgi,
• Eller, aldri motta noen førstelinjebehandling,
• Eller levertransplantasjonshistorie eller klar for levertransplantasjon.
• ECOG-score ≥ 3 poeng.
• Mottok enhver lokal behandling innen 4 uker før studien, inkludert men ikke begrenset til kirurgi, strålebehandling, leverarterieembolisering, TACE, hepatisk arterieperfusjon, radiofrekvensablasjon, kryoablasjon eller perkutan etanolinjeksjon.
• Ascites med kliniske symptomer som krever abdominal punktering eller dreneringsbehandling, eller Child-Pugh score >2.
• Med alvorlige systemiske sykdommer som hjertesykdom og cerebrovaskulær sykdom, og tilstanden er ustabil eller ukontrollerbar.
• Allerede kjent aktiv sentralnervesystemmetastaser og/eller kreftmeningitt. Pasienter med stabile hjernemetastaser etter tidligere behandling kan delta så lenge ingen røntgenologiske bevis på progresjon varer i minst fire uker før denne studien og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline, og ingen nye eller utvidede metastatiske bevis i hjernen og ingen steroidbruk i minst 7 dager før prøvebehandling. Kreft meningitt bør utelukkes uavhengig av klinisk stabilitet.
• Kirurgi ble utført innen 4 uker før utprøvingen og pasientene må være det
• evaluert etter sårheling.
• Bevis på lever- og nyredysfunksjon: gulsott, ascites og/eller bilirubin ≥ 1,5 × ULN, og/eller alkalisk fosfatase ≥ 3 × ULN, og/eller ≥ 3 grad (CTC-AE 5.0) proteinuri (> 3,5 g/24 timer) , eller nyresvikt som krever bloddialyse eller peritonealdialyse.
• Urinundersøkelse viser urinprotein ≥ ++ eller 24 timers urinprotein >1,0g. Vedvarende >2 karakter (CTC-AE5.0) infeksjon.
• Anamnese med allogen vevstransplantasjon eller solid organtransplantasjon.
• Historie med aktiv tuberkulose, som mycobacterium tuberculosis.
• Intolerant overfor alle legemidler (eller hjelpestoffer) i denne studien.
• Kvinnelige pasienter som er gravide, ammer eller nekter prevensjon.
• Kjente eller ubehandlede hjernemetastaser, eller pasienter med epilepsi som trenger medikamentell behandling.
• Pasienter med benmetastaser fikk palliativ strålebehandling (stråleareal > 5 % benmargsareal) innen 4 uker før denne studien, eller det var sår, sår eller brudd som ikke kunne leges, eller pasienter har organtransplantert historie.
• Gastrointestinal blødningshistorie de siste 6 månedene eller tendens til gastrointestinal blødning, slik som esophageal varicer, lokale aktive sårdannelser, fekalt okkult blod ≥ (++) (gastroskopi er nødvendig når fekalt okkult blod er (+)).
• Bevis eller historie med ≥3 klasse (CTC-AE5.0) blødningshendelser.
• Historie med humant immunsviktvirusinfeksjon.
• Anamnese med hepatitt B-virus eller hepatitt C-virusinfeksjon, og får ikke regelmessig behandling.
• Alvorlige ikke-helende sår, sår eller brudd.
• Tidligere behandling med enten lenvatinib eller noen form for anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 legemidler.
• Det var ingen aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling som sykdomsmodifiserende legemidler, kortikosteroider eller immunsuppressiva de siste 2 årene. Alternative terapier med tyroksin, insulin eller kortikosteroid anses ikke som systemisk terapi.
• Diagnose av immunsvikt eller systemisk steroidbehandling eller enhver form for immunsuppressiv behandling innen 7 dager før denne studien. En fysiologisk dose kortikosteroider (ikke mer enn 7,5 mg/d prednison eller tilsvarende) kan godkjennes etter klinisk evaluering.
• Det eksisterer narkotikamisbruk, eller enhver medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som kan påvirke studien, etterlevelsen eller til og med sikkerheten til pasienter.
• Variable faktorer som i betydelig grad påvirker stoffbruk og absorpsjon, som manglende evne til å svelge, kronisk diaré og tarmobstruksjon.
• Alle >1 klasse (CTC-AE5.0) uløst toksisitet på grunn av tidligere behandling eller operasjon, bortsett fra hårtap, anemi og hypotyreose.
• Vaksinasjon av enhver levende virusvaksine innen 30 dager før denne studien, bortsett fra sesonginfluensavaksiner uten levende virus.
• Tidligere og nåværende bevis på lungefibrose, interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, strålingspneumonitt, medikamentassosiert lungebetennelse og alvorlig svekkelse av lungefunksjonen.
• Mottok en potent CYP3A4-hemmerbehandling innen 7 dager før studien, eller mottok en potent CYP3A4-induktor innen 12 dager før studien.
• Kvinner med fertilitet godtar avholdenhet i behandlingsperioden og minst 6 måneder etter siste dose (unngå heteroseksuelt samleie) eller bruk av en prevensjonsmetode med en årlig prevensjonssviktrate <1 %.
• Hvis en kvinnelig pasient har menstruasjon og ikke har nådd postmenopausal tilstand (kontinuerlig ingen menstruasjon ≥ 12 måneder og ingen andre årsaker), og ikke har gjennomgått sterilisering ved å fjerne eggstokkene og/eller livmoren), så har pasienten fertilitet.
• Prevensjonsmetoder med prevensjonssviktrate <1 % inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
• Påliteligheten til seksuell lyst bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske utprøvingen og pasientens livsstil. Periodisk avholdenhet (f. kalenderdager, eggløsning, symptomatisk kroppstemperatur eller metoder etter eggløsning) og in vitro-ejakulasjon er uakseptable prevensjonsmetoder.
• Mannlige pasienter godtar avholdenhet (ingen heteroseksuelle samleie) eller bruk av prevensjonstiltak og ingen sæddonasjon, som definert nedenfor:
• Når en kvinnelig partner har fertilitet, må mannlige pasienter avstå fra sex under behandlingen og minst 6 måneder etter siste dose av behandlingen, eller bruke kondom og andre prevensjonsmetoder med prevensjonssviktrate <1 %. Samtidig må også mannlige pasienter godta å ikke donere sæd.
• Når en kvinnelig partner er gravid, må den mannlige pasienten avholde seg eller bruke kondom i løpet av behandlingsperioden og minst 6 måneder etter siste behandlingsdose for å forhindre at fosteret blir påvirket av studien.
• Påliteligheten til seksuell lyst bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske utprøvingen og pasientens livsstil. Periodisk avholdenhet (f. kalenderdager, eggløsning, symptomatisk kroppstemperatur eller metoder etter eggløsning) og in vitro-ejakulasjon er uakseptable prevensjonsmetoder.
• Pasienter er uegnet for deltakelse i denne forskningen etter omfattende vurdering av forskerne.
• Pasienter deltar i en annen klinisk studie samtidig.