Lenvatinib kombiniertes Pembrolizumab bei fortgeschrittenen hepatobiliären Tumoren

Einschlusskriterien: Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen

• Die Probanden nehmen freiwillig an der Studie teil und stimmen zu, die Einverständniserklärung mit guter Compliance und Nachsorge zu unterzeichnen.
• Die Probanden sind zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt und das Geschlecht ist nicht beschränkt.
• Bei den Probanden wurden durch Bildgebung und histologische Untersuchung fortgeschrittene hepatobiliäre maligne Tumoren (klinisches Stadium IV) diagnostiziert, darunter hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzinom, Ampullenkarzinom, Gallenblasenkarzinom und gemischtes Karzinom.
• Die Krankheit ist für eine radikale Operation und/oder topische Behandlung nicht geeignet, oder es kommt nach einer Operation und/oder lokalen Behandlung zu einem Fortschreiten der Krankheit.
• Mindestens eine messbare Läsion (nach RECIST-Version 1.1): Die messbare Läsion hat einen langen Durchmesser ≥ 10 mm oder Lymphadenopathie hat einen kurzen Durchmesser ≥ 15 mm im Spiral-CT-Scan.
• Patienten versagen nach mindestens einem systemischen Versagen, einschließlich Operation, Intervention, Strahlentherapie, Chemotherapie und zielgerichteter Therapie, und benötigen eine palliative Behandlung.
• Definition Therapieversagen: Krankheitsprogression während der Behandlung oder Rückfall nach der Behandlung, wie z. B. nach mindestens einmal radikaler oder palliativer Resektionsoperation, Erlösrezidiv oder Progression nach Interventionstherapie oder Strahlentherapie. Die Interventionstherapie oder Behandlung mit Oxaliplatin muss länger als 1 Zyklus sein, und die zielgerichtete molekulare Therapie muss länger als ≥ 14 Tage dauern.
• Definition der Intoleranz: Hämatologische Toxizität Grad ≥ IV oder nicht-hämatologische Toxizität Grad ≥ III oder Schädigung von Herz, Leber und Nieren Grad ≥ II während der Behandlung.
• Der ECOG-Score beträgt 0-2 innerhalb von 1 Woche vor der Einschreibung.
• Beurteilung der Leberfunktion: Child-Pugh-Grad A oder milder Grad B (≤ 7 Punkte), BCLC-Stadium B-C.
• Mehr als 2 Wochen nach Versagen der First-Line-Systembehandlung bis zur Unterzeichnung der Einverständniserklärung für diese Studie und Rückkehr der Nebenwirkungen auf den Normalwert (NCI-CTCAE ≤ I).
• Geschätzte Überlebenszeit ≥ 6 Monate.
• HBV-DNA < 2000 IE/ml (104 Kopien/ml).
• Hämatologie und Organfunktion sind ausreichend, basierend auf den folgenden Laborergebnissen innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung dieser Studie:
• Vollblutuntersuchung (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen, kein G-CSF-Gebrauch und kein Drogenkonsum): Hb≥90g/L, ANC≥1,5×10*9/L, PLT≥80×10*9/L.
• Biochemische Untersuchung (keine ALB-Infusion innerhalb von 14 Tagen): ALB≥29 g/L, ALT und AST<5×ULN, TBIL≤1,5×ULN, Kreatinin ≤ 1,5 × ULN (nur eines von Albumin und Bilirubin hat 2 Punkte mit Child-Pugh-Score).
• Tumorgewebe muss vor der ersten Behandlungsdosis für die Biomarkeranalyse verfügbar sein. Falls nicht verfügbar, können die Teilnehmer den Prüfarzt konsultieren, um eine Einschreibungsvereinbarung zu erhalten.
• Hinweis: Wenn ein ungefärbter Schnitt eingereicht wird, sollte der neue Schnitt innerhalb von 14 Tagen an das Labor gesendet werden.

Ausschlusskriterien: Probanden mit einem oder mehreren der folgenden Kriterien sollten ausgeschlossen werden

• Klinisches Stadium I-III und/oder mit einem der folgenden:
• Geeignet für Radikalchirurgie,
• Oder, ohne Beurteilungsläsion nach radikaler Operation,
• Oder erhalten Sie niemals eine First-Line-Behandlung,
• Oder Lebertransplantationsgeschichte oder bereit für eine Lebertransplantation.
• ECOG-Score ≥ 3 Punkte.
• Innerhalb von 4 Wochen vor der Studie eine topische Behandlung erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Strahlentherapie, Leberarterienembolisation, TACE, Leberarterienperfusion, Hochfrequenzablation, Kryoablation oder perkutane Ethanolinjektion.
• Aszites mit klinischen Symptomen, die eine Bauchpunktion oder Drainagetherapie erfordern, oder Child-Pugh-Score >2.
• Bei schweren systemischen Erkrankungen wie Herzerkrankungen und zerebrovaskulären Erkrankungen, und der Zustand ist instabil oder unkontrollierbar.
• Bereits bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem und/oder krebsartige Meningitis. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen nach vorheriger Behandlung können teilnehmen, solange vor dieser Studie mindestens vier Wochen lang keine radiologischen Anzeichen einer Progression bestehen und alle neurologischen Symptome zum Ausgangswert zurückgekehrt sind und keine neuen oder vergrößerten Metastasen im Gehirn vorhanden sind und keine Steroide verwendet werden für mindestens 7 Tage vor der Probebehandlung. Eine Krebsmeningitis sollte unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen werden.
• Die Operation wurde innerhalb von 4 Wochen vor der Studie durchgeführt und die Patienten müssen es sein
• nach Wundheilung ausgewertet.
• Hinweise auf Leber- und Nierenfunktionsstörungen: Gelbsucht, Aszites und/oder Bilirubin ≥ 1,5 × ULN und/oder alkalische Phosphatase ≥ 3 × ULN und/oder Proteinurie ≥ Grad 3 (CTC-AE 5,0) (> 3,5 g/24 Stunden) , oder Nierenversagen, das eine Blutdialyse oder Peritonealdialyse erfordert.
• Die Urinuntersuchung zeigt Protein im Urin ≥ ++ oder Protein im 24-Stunden-Urin > 1,0 g. Anhaltend Grad >2 (CTC-AE5.0) Infektion.
• Vorgeschichte einer allogenen Gewebetransplantation oder Transplantation solider Organe.
• Geschichte der aktiven Tuberkulose, wie Mycobacterium tuberculosis.
• Intoleranz gegenüber einem Medikament (oder einem Hilfsstoff) in dieser Studie.
• Patientinnen, die schwanger sind, stillen oder die Empfängnisverhütung ablehnen.
• Bekannte oder unbehandelte Hirnmetastasen oder Patienten mit Epilepsie, die eine medikamentöse Behandlung benötigen.
• Patienten mit Knochenmetastasen erhielten innerhalb von 4 Wochen vor dieser Studie eine palliative Strahlentherapie (Bestrahlungsfläche > 5 % der Knochenmarksfläche) oder es gab Wunden, Geschwüre oder Frakturen, die nicht geheilt werden konnten, oder Patienten mit einer Organtransplantation in der Anamnese.
• Gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten oder Neigung zu gastrointestinalen Blutungen, wie z. B. Ösophagusvarizen, lokale aktive Ulzerationen, okkultes Blut im Stuhl ≥ (++) (Gastroskopie ist erforderlich, wenn okkultes Blut im Stuhl (+) ist).
• Nachweis oder Vorgeschichte von Grad ≥3 (CTC-AE5.0) Blutungen.
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
• Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Virus- oder Hepatitis-C-Virusinfektion und keine regelmäßige Behandlung erhalten.
• Schwere nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Frakturen.
• Vorherige Behandlung mit entweder Lenvatinib oder jeder Art von Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Medikamenten.
• In den letzten 2 Jahren traten keine aktiven Autoimmunerkrankungen auf, die eine systemische Behandlung wie krankheitsmodifizierende Medikamente, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva erfordern. Alternative Therapien mit Thyroxin, Insulin oder Kortikosteroiden gelten nicht als systemische Therapie.
• Diagnose einer Immunschwäche- oder systemischen Steroidtherapie oder einer Therapie mit Immunsuppressiva innerhalb von 7 Tagen vor dieser Studie. Eine physiologische Dosis von Kortikosteroiden (nicht mehr als 7,5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) kann nach klinischer Bewertung zugelassen werden.
• Es besteht Drogenmissbrauch oder ein medizinischer, psychologischer oder sozialer Zustand, der die Studie, die Compliance oder sogar die Sicherheit der Patienten beeinträchtigen könnte.
• Variable Faktoren, die den Drogenkonsum und die Resorption erheblich beeinflussen, wie z. B. Schluckbeschwerden, chronischer Durchfall und Darmverschluss.
• Beliebige Klasse >1 (CTC-AE5.0) ungelöste Toxizität aufgrund früherer Behandlungen oder Operationen, mit Ausnahme von Haarausfall, Anämie und Hypothyreose.
• Impfung mit einem Lebendvirusimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor dieser Studie, mit Ausnahme von saisonalen Grippeimpfstoffen ohne Lebendvirus.
• Frühere und aktuelle Hinweise auf Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, arzneimittelbedingte Pneumonie und schwere Beeinträchtigung der Lungenfunktion.
• Erhielt innerhalb von 7 Tagen vor der Studie eine Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor oder erhielt innerhalb von 12 Tagen vor der Studie einen starken CYP3A4-Induktor.
• Fruchtbare Frauen stimmen einer Abstinenz während des Behandlungszeitraums und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis (Vermeidung von heterosexuellem Verkehr) oder der Anwendung einer Verhütungsmethode mit einer jährlichen Verhütungsrate von < 1 % zu.
• Wenn eine Patientin ihre Menstruation hat und den postmenopausalen Zustand nicht erreicht hat (kontinuierlich keine Menstruation ≥ 12 Monate und keine anderen Ursachen) und sich keiner Sterilisation durch Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter unterzogen hat, dann ist die Patientin fruchtbar.
• Zu den Verhütungsmethoden mit einer Kontrazeptionsversagensrate von < 1 % gehören bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupfer-Intrauterinpessar.
• Die Zuverlässigkeit des sexuellen Verlangens sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den Lebensstil des Patienten bewertet werden. Regelmäßige Abstinenz (z. Kalendertage, Eisprung, symptomatische Körpertemperatur oder Post-Ovulationsmethoden) und In-vitro-Ejakulation sind inakzeptable Methoden der Empfängnisverhütung.
• Männliche Patienten stimmen einer Abstinenz (kein heterosexueller Verkehr) oder der Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und keiner Samenspende zu, wie unten definiert:
• Wenn eine Partnerin fruchtbar ist, müssen männliche Patienten während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach der letzten Behandlungsdosis auf Sex verzichten oder Kondome und andere Verhütungsmethoden mit einer Verhütungsversagensrate von < 1 % verwenden. Gleichzeitig müssen auch männliche Patienten einer Samenspende zustimmen.
• Wenn eine Partnerin schwanger ist, muss der männliche Patient während des Behandlungszeitraums und mindestens 6 Monate nach der letzten Behandlungsdosis abstinent sein oder ein Kondom benutzen, um zu verhindern, dass der Fötus durch die Studie beeinträchtigt wird.
• Die Zuverlässigkeit des sexuellen Verlangens sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den Lebensstil des Patienten bewertet werden. Regelmäßige Abstinenz (z. Kalendertage, Eisprung, symptomatische Körpertemperatur oder Post-Ovulationsmethoden) und In-vitro-Ejakulation sind inakzeptable Methoden der Empfängnisverhütung.
• Patienten sind nach umfassender Beurteilung durch die Forscher für die Teilnahme an dieser Forschung ungeeignet.
• Die Patienten nehmen gleichzeitig an einer anderen klinischen Studie teil.