局所進行直腸癌における放射線増感剤としてのエナデノツシレフによる化学放射線療法 (CEDAR)
局所進行直腸癌における化学放射線療法と組み合わせた、新規腫瘍溶解性ウイルスであるエナデノツシレフの静脈内投与の安全性、忍容性、および生物学的効果の第1相試験
化学放射線療法 (CRT) を手術と組み合わせて使用することは、局所進行直腸癌の治療における標準治療です。 しかし、一部の患者は放射線によく反応しません。
毒性の少ないより高度な放射線治療技術は、新しい抗がん剤を標準治療に組み合わせることができるようになったことを意味します。 このように早期に腫瘍を標的とすることで、奏効率が向上する可能性があります。
エナデノツシレフは、がん細胞のみを標的とする特定の種類の抗がんウイルスです。 ウイルスと同じように作用し、正常な非がん細胞ではなく、がん細胞内で複製することによってのみ生存できます。 これは、正常な細胞に直接影響を与えることなく、腫瘍を選択的に標的にして破壊できることを意味します。 また、体の免疫系から細胞を引き寄せてがんと戦うのを助ける能力もあります。
標準的な化学放射線療法にエナデノツシレフを追加すると、がん細胞に複合的な効果がもたらされる可能性があり、追加の副作用はほとんどない可能性があります。
この試験は、ウイルスの最適な投与量と頻度を決定することを目的としており、連続する患者ごとに投与回数を徐々に増やしてから、ウイルス自体の投与量を増やします。 各患者は、5週間の標準的な化学放射線療法治療の過程で、最小3回、最大8回の投与を受けます。 患者は常に綿密に監視され、各投与群で過剰な副作用がないことを確認します.
その後、患者は標準治療の一環として手術を受け、この治療の長期的な効果を判断するために最大 24 か月間追跡されます。
この試験は、他の化学放射線療法へのエナデノツシレフの追加を検討する可能性のある将来の研究で使用できる最適な用量と頻度を決定することを目的としています。
調査の概要
詳細な説明
現在、結腸直腸癌における新規放射線増感剤の同定は、括約筋温存手術または手術を容易にするためのダウンステージングを必要とする患者にとって必要性の高い領域です。
エナデノツシレフと化学放射線療法の組み合わせは斬新ですが、このクラスの薬剤を放射線および化学療法と組み合わせることの理論的根拠を裏付ける豊富な証拠があります。
エナデノツシレフは、転移性または進行した上皮性腫瘍の全身治療のために開発中のグループ B 腫瘍溶解性ウイルスです。 エナデノツシレフは、キメラアデノウイルスタイプ11p (Adp/アデノウイルスタイプ3 (Ad3) ウイルスであり、ヒトHT-29結腸直腸癌を利用して、7つの異なる血清型からのアデノウイルスのプールから生成されたキメラウイルスのライブラリーからの生物学的選択のプロセスを通じて発見されました ( CRC) セル。
エナデノツシレフは、ヒト癌細胞に対して選択的かつ強力な毒性を示し、正常な (非癌) ヒト細胞に対する毒性は非常に限られているか、またはまったくありません。 ヒト以外に、エナデノツシレフの許容種は知られていない。 腫瘍溶解療法の主な利点は、ウイルスが病気の細胞でのみ複製することです。つまり、病状の部位で薬物の濃度が増幅されるため、健康な組織よりも腫瘍の方が濃度が高くなります。 ウイルス粒子は、腫瘍結節内で細胞から細胞へと拡散し、許容範囲外の正常組織に到達し、原則として、遭遇したすべての生存腫瘍細胞を破壊します。
ヒトにおけるエナデノツシレフの作用メカニズムの全体的な理解はまだ調査中ですが、非臨床および臨床研究から、腫瘍溶解性ウイルスの抗がん効果のメカニズムは直接感染と腫瘍の溶解だけではないことが現在十分に確立されています。しかし、腫瘍関連抗原の放出の増加と免疫炎症活性化シグナルを介して刺激される免疫応答が重要な役割を果たします。
CEDAR は、イベント発生までの時間継続的再評価法 (TiTECRM) を使用した、デュアル エンドポイントの用量漸増第 1 相試験です。 反応と毒性のエンドポイントを用量漸増モデルで組み合わせて、最適な用量スケジュールを特定します。 線量決定は、3+3 モデルの場合のように、その特定の線量からのデータだけを使用するのではなく、統計モデルを使用して行われます。つまり、線量決定を行うために利用可能なすべてのデータが使用されます。
この主な目的は、ウイルスの最適な投与量と頻度を決定することです。最初に、連続する各患者が受ける投与回数を徐々に増やし、次にウイルス自体の投与量を増やします。 すべての参加者は、標準的な化学放射線療法の開始前に、1〜2週間で3回の負荷用量を受け取ります。 エナデノツシレフのさらなる用量は、標準的な化学放射線療法の後または最中および後に投与されます。これは、6つの異なる用量グループのどれに割り当てられているかによって異なります。 投与量は、1x1012 ウイルス粒子 (VP) または 3x1012vp の間で異なります。
各患者は、最低 3 回、最高 8 回まで、9 週間にわたって投与されます。 患者は常に綿密に監視され、各投与群で過剰な副作用がないことを確認します.
その後、患者は標準治療の一環として手術を受け、この治療の長期的な効果を判断するために最大 24 か月間追跡されます。
無増悪生存期間と局所領域障害に関するデータは、12 か月と 24 か月の定期的な臨床ケア チームから要求されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Cardiff、イギリス、CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre
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Glasgow、イギリス、G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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London Borough of Sutton、イギリス、SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Oxford、イギリス、OX3 7LE
- The Churchill Hospital, Oxford University Hospitals Trust
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -組織学的に確認された直腸の浸潤性腺癌
- -周囲切除断端が脅かされている骨盤MRI（cT3mrf + ve）、または隣接臓器の包含、挙筋または拡大した骨盤側壁ノードのレベル以下の低腫瘍、または集学的に選択された局所進行性結腸直腸癌TNM分類に関係なく、ネオアジュバント（化学）放射線療法による治療のためのチームMDT
- -根治治療に適した少数転移性疾患の患者は、サイト固有のMDTが化学放射線療法に適していると判断した場合に許可されます
- 18歳以上の男性または女性
- 0 - 1のECOGパフォーマンススコア
- -患者は、プロトコルの予定された生検、フォローアップ訪問、および試験期間中の検査に進んで従うことができます。
- 書面による（署名と日付が記入された）インフォームドコンセント
以下によって実証される適切な腎機能：
- -適切な≤1.5 ULNおよび推定糸球体濾過率（eGFR）≥60 mL /分/ 1.73m (測定されたクレアチニン クリアランス ≥60 mL/分) および
スクリーニング時のタンパク尿およびベースライン陰性または微量の尿ディップスティック。 次のいずれかのスポット尿中アルブミン クレアチニン比 (ACR) を有する患者は、結果が 1+ の場合に含めることができます。
(i) ≤3 mg/mmol または (ii) >3 mg-<70 mg/mmol、24 時間尿タンパク <0.2 g/24 時間、および
- 正常範囲内の血清補体C3およびC4
以下に示す範囲内の血液学的および生化学的指標：
- ヘモグロビン: ≥90 g/L
- 絶対好中球数: ≥1.5x10^9/L
- 血小板数: ≥100x10^9/L
- ビリルビン：正常上限1.5未満
- アスパラギン酸トランスアミナーゼおよび/またはアラニントランスアミナーゼ: ≤3 x 正常上限
- INR: ≤1.5
- aPTT: 実験室の正常範囲内
除外基準:
- 妊娠中または授乳中の女性、または効果的な避妊方法が使用されていない限り、出産の可能性のある女性。
- 肺リンパ管炎（転移性疾患が存在する場合）
既往歴：
- -基礎疾患および/または投薬による重大な免疫不全の既知の病歴または証拠（例： 全身性コルチコステロイド、またはシクロスポリン、アザチオプリン、インターフェロンを含む他の免疫抑制薬を、試験治療の最初の投与の4週間前に）
- 脾臓摘出
- -以前の同種または自家骨髄または臓器移植
- 全身性または免疫抑制剤を必要とする自己免疫疾患または症候群の病歴、または活動性、既知または疑いのある患者;白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫疾患による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の患者は、登録が許可されています。
- -特発性肺線維症、薬物誘発性肺炎の病歴、またはコンピューター断層撮影スキャンでの活動性肺炎または肺炎の証拠
- -活動的なウイルス性疾患またはHIV、B型肝炎またはC型肝炎の既知の陽性血清学
- -抗生物質、医師の監視、または再発性感染症の臨床診断に関連する> 38.0°Cを必要とする活動性感染症
- 以前の骨盤放射線療法
- -適切に治療された円錐生検を除く、他の活動的な悪性腫瘍 子宮頸部の上皮内癌および非黒色腫の皮膚病変
- コントロールされていない心肺合併症（例： 重度の肺線維症、制御が不十分な狭心症または心筋梗塞を過去 6 か月間)
- 腸機能の大きな障害（例： 重度の失禁、クローン病、ロペラミド 6 個以上/日)、腫瘍による腸閉塞のリスク - 例外的に機能不全の人工肛門造設術を実施
- -次の抗ウイルス剤の使用：試験治療の初回投与前7日以内のリバビリン、アデフォビル、ラミブジンまたはシドフォビル
- -他の治験薬による治療、または登録前28日以内の別の介入臨床試験への参加。 介入試験および観察研究のフォローアップでは許可されます
- -研究治療の最初の投与前の12か月間のDVTまたは肺塞栓の病歴
- -入院を必要とする重大な出血の病歴 研究治療の最初の投与前の12か月
- -治療的または予防的抗凝固療法を受けている患者
- 既知のジヒドロピリミジン脱水素酵素（DPYD）欠乏症
- -以前の化学療法は、最後の投与から28日を超えている限り許可され、毒性はNCI CTCAEグレード1以下に解決されています
- -その他の心理的、社会的または医学的状態、身体検査の所見、または研究者が考える検査異常により、患者は治験の候補者として不適切になるか、プロトコルの遵守または治験結果の解釈を妨げる可能性があります
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：投与グループ1
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エナデノツシレフは、生きた複製腫瘍溶解性アデノウイルスです。バイオセーフティーレベル 1 (BSL-1) の感染性物質と見なされています。
カペシタビンは、直腸癌での使用が認可されている化学療法薬であり、細胞毒性のある 5-フルオロウラシルの非細胞毒性前駆体です。
エナデノツシレフの投与日にカペシタビンが服用されていないため、この試験では治験薬と見なされます。
50Gy/25#
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実験的：投与グループ2
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エナデノツシレフは、生きた複製腫瘍溶解性アデノウイルスです。バイオセーフティーレベル 1 (BSL-1) の感染性物質と見なされています。
カペシタビンは、直腸癌での使用が認可されている化学療法薬であり、細胞毒性のある 5-フルオロウラシルの非細胞毒性前駆体です。
エナデノツシレフの投与日にカペシタビンが服用されていないため、この試験では治験薬と見なされます。
50Gy/25#
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実験的：投与グループ3
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エナデノツシレフは、生きた複製腫瘍溶解性アデノウイルスです。バイオセーフティーレベル 1 (BSL-1) の感染性物質と見なされています。
カペシタビンは、直腸癌での使用が認可されている化学療法薬であり、細胞毒性のある 5-フルオロウラシルの非細胞毒性前駆体です。
エナデノツシレフの投与日にカペシタビンが服用されていないため、この試験では治験薬と見なされます。
50Gy/25#
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実験的：投与グループ4
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エナデノツシレフは、生きた複製腫瘍溶解性アデノウイルスです。バイオセーフティーレベル 1 (BSL-1) の感染性物質と見なされています。
カペシタビンは、直腸癌での使用が認可されている化学療法薬であり、細胞毒性のある 5-フルオロウラシルの非細胞毒性前駆体です。
エナデノツシレフの投与日にカペシタビンが服用されていないため、この試験では治験薬と見なされます。
50Gy/25#
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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4つの異なる投与スケジュールのうち1つで、エナデノトゥシレフおよび化学放射線療法（カペシタビンおよび放射線）による治療後に毒性毒性（DLT）を制限した参加者の数。
時間枠：治療の1日目から13週目まで（13週間+/- 3日）
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この試験の用量エスカレーションは、イベントの継続的な再評価方法（Tite CRM）までの時間によって通知されました。
この統計モデルは、化学放射線療法で投与できるEnadenotucirevの最適な用量スケジュールを決定することもできました（最高の治療スケジュールは30％未満の用量毒性率をもたらします）。
この試験のDLTの定義は、このレコードの研究記述セクションに記載されています。
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治療の1日目から13週目まで（13週間+/- 3日）
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4つの異なる投与スケジュールのうち1で、化学放射線療法（カペシタビンおよび放射線）と併せて供給されたエナデノトゥシレフで治療された患者の1〜5のスケールでの磁気共鳴イメージング（MRI）腫瘍回帰グレード。
時間枠：治療を開始してから13週間（+/- 3日）
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化学放射線療法で投与できるEnadenotucirevの最適な用量と頻度を通知する。 MRI腫瘍回帰グレードは次のスケールを使用し、試験分析と用量エスカレーションの目的のために、1または2のスコアが応答者として分類され、3、4または5のスコアは非応答者として分類されました。
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治療を開始してから13週間（+/- 3日）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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意図したカペシタビン用量の少なくとも80％を完了する患者の数と、少なくとも20分の放射線療法。
時間枠：治療開始から治療の終わりまで（9週間）
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エナデノトゥシレフ、カペシタビン、および放射線の組み合わせに対する治療耐性に基づいて、化学放射線療法と同時にエナデノトゥシレフを実現する能力。
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治療開始から治療の終わりまで（9週間）
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切除後の腫瘍の病理学的完全応答（PCR）を持つ参加者の数（ロイヤルカレッジオブ病理学者のガイドラインに従って段階的）。
時間枠：手術後4〜6週間（治療開始後最低18週間）
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Enadenotucirev、Capecitabine、および放射線療法による治療後の組み合わせ療法に対する局所反応率を測定する。
病理学的完全応答（PCR）は、手術を受けている患者でのみ観察可能でした。
最終的な切除された腫瘍は、経験豊富な低胃腸病理学者によって評価され、王室の病理学者大学に従って段階的に段階的に段階的に段階的に段階的に標準のケアに従って標準データセットを推奨しました。
病理学的完全応答（PCR）は、YPT0N0として段階的に行われます - 原発腫瘍（YPT0）の完全な退行と、同時にリンパ節（YPN0）のNO（残留）腫瘍浸潤があります。 、「T」は主要な腫瘍のサイズと範囲を表し、「N」は近くのリンパ節における癌の存在を説明しています。
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手術後4〜6週間（治療開始後最低18週間）
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切除後0〜100のスケールで、ネオアジュバント直腸（NAR）スコア。
時間枠：手術後4〜6週間（治療開始後最低18週間）
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Enadenotucirev、Capecitabine、および放射線療法による治療後の組み合わせ療法に対する局所反応率を測定する。 ネオアジュバント直腸（NAR）スコアは0〜100の範囲であり、より高いスコアは予後の悪化に相当します。 NARスコアは、直腸癌のネオアジュバント療法を使用した臨床試験における病気のない生存（DFS）および全生存（OS）を予測する際の病理学的完全応答（PCR）を上回ります。 同様に、術前化学療法および化学放射線療法を使用した試験でDFSとOSを予測することでうまく機能します。 REF：George TJ、Allegra CJ、Yothers G. NeoAdjuvant直腸（NAR）スコア：直腸癌臨床試験における新しい代理エンドポイント。 Curr Colyctal CancerRep。2015; 11（5）：275-80。 nar = [5pn -3（ct -pt） + 12]^2 / 9.61 どこ： CTはセットの要素であり、{1、2、3、4}、ptは{0、1、2、3、4}、pnは{0、1、2}です。 CT臨床腫瘍段階、PT病理学的腫瘍段階、PN病理学的結節段階 |
手術後4〜6週間（治療開始後最低18週間）
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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化学放射線療法とエナデノツシレフに反応した循環腫瘍DNAの変化を分析する
時間枠：ベースライン（初回負荷投与前）、4 週目、13 週目、および 4 ～ 6 週目の手術後の来院
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ctDNA 分析では、ctDNA のクリアランスと、持続する ctDNA のあらゆる/または新たな変化を調査します。
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ベースライン（初回負荷投与前）、4 週目、13 週目、および 4 ～ 6 週目の手術後の来院
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エナデノツシレフが腫瘍内で複製する「概念の実証」を特定するため。
時間枠：アーカイブ、4 週目の生検および切除サンプル
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患者のアーカイブ、4週目の生検および切除サンプルは処理され、ヘキソンタンパク質コート、ウイルスgDNAの存在について染色されます。
これによりウイルスが特定され、ウイルスが腫瘍細胞内にのみ存在するかどうかを確認するための確認分析 (はい/いいえ) が完了します。
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アーカイブ、4 週目の生検および切除サンプル
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エナデノツシレフに反応した直腸がんの遺伝子発現変化を分析する
時間枠：ベースライン (つまり、アーカイブ)、4 週目の生検および切除サンプル
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患者のアーカイブ、4週目の生検および切除サンプルは、RNAシーケンスを使用して処理され、全ゲノムRNA発現およびナノストリング遺伝子発現が分析されます。
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ベースライン (つまり、アーカイブ)、4 週目の生検および切除サンプル
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治療中のマイクロバイオーム分類群の変化を評価するには
時間枠：ベースライン (プレナード)、第 1 週および第 2 週の終わり、第 4 週の終わり、第 7 週の終わり、第 13 週
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糞便サンプルからの DNA の抽出、16S シーケンスおよびメタトランスクリプトミクス
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ベースライン (プレナード)、第 1 週および第 2 週の終わり、第 4 週の終わり、第 7 週の終わり、第 13 週
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免疫細胞の浸潤によって証明される免疫微小環境を分析します
時間枠：アーカイブ腫瘍組織、4 週目の生検、切除サンプル
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免疫細胞マーカーの多重免疫組織化学
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アーカイブ腫瘍組織、4 週目の生検、切除サンプル
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Maria Hawkins, MD FRCR MRCP、University of Oxford
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- OCTO_081
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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