- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03916510
Quimiorradiación con enadenotucirev como radiosensibilizador en el cáncer de recto localmente avanzado (CEDAR)
Ensayo de fase 1 sobre la seguridad, la tolerabilidad y los efectos biológicos del enadenotucirev intravenoso, un nuevo virus oncolítico, en combinación con quimiorradioterapia en el cáncer de recto localmente avanzado
El uso de quimiorradioterapia (QRT), en combinación con cirugía, es el estándar de atención en el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado. Sin embargo, algunos pacientes no responden bien a la radiación.
Técnicas de radioterapia más avanzadas, que resultan en menos toxicidades, significa que ahora podemos combinar nuevos agentes contra el cáncer en el tratamiento estándar. Apuntar al tumor temprano de esta manera tiene el potencial de mejorar las tasas de respuesta.
Enadenotucirev es un tipo específico de virus contra el cáncer que solo se dirige a las células cancerosas. Actúa de la misma manera que cualquier virus y solo puede sobrevivir al replicarse dentro de las células cancerosas y no en las células normales no cancerosas. Esto significa que puede atacar y destruir tumores selectivamente, sin afectar directamente a las células normales. También tiene la capacidad de atraer células del sistema inmunológico del cuerpo para ayudar a combatir el cáncer.
La adición de enadenotucirev al tratamiento de quimiorradioterapia estándar puede tener un efecto combinado sobre las células cancerosas con potencialmente pocos efectos secundarios adicionales.
Este ensayo tiene como objetivo determinar la dosis y la frecuencia óptimas del virus para administrar aumentando gradualmente la cantidad de dosis que recibe cada paciente sucesivo y luego aumentando la dosis del virus en sí. Cada paciente recibirá un mínimo de 3 dosis, hasta un máximo de 8, repartidas en el transcurso de su tratamiento de quimiorradioterapia estándar de 5 semanas. Los pacientes serán monitoreados de cerca en todo momento para asegurar que con cada grupo de dosificación no haya efectos secundarios excesivos.
Luego, los pacientes se someterán a cirugía como parte de su atención estándar y se les hará un seguimiento de hasta 24 meses para determinar los efectos a largo plazo de este tratamiento.
Este ensayo tiene como objetivo determinar la dosis y la frecuencia óptimas que luego se pueden usar en futuros estudios con la posibilidad de explorar la adición de Enadenotucirev a otros tratamientos de quimiorradioterapia.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En la actualidad, la identificación de nuevos agentes radiosensibilizadores en el cáncer colorrectal es un área de gran necesidad para los pacientes que consideran la cirugía para preservar el esfínter o que necesitan una estadificación reducida para facilitar la cirugía.
Aunque la combinación de Enadenotucirev con quimiorradiación es novedosa, existe una gran cantidad de evidencia que respalda la justificación para combinar esta clase de agente con radiación y quimioterapia.
Enadenotucirev es un virus oncolítico del grupo B en desarrollo para el tratamiento sistémico de tumores epiteliales metastásicos o avanzados. Enadenotucirev es un adenovirus quimérico tipo 11p (Adp/adenovirus tipo 3 (Ad3), descubierto a través de un proceso de bioselección de una biblioteca de virus quiméricos producidos a partir de un grupo de adenovirus de siete serotipos diferentes que utilizan cáncer colorrectal humano HT-29 ( células CRC).
Enadenotucirev muestra una toxicidad selectiva y potente en células de carcinoma humano con una toxicidad muy limitada o nula para las células humanas normales (no cancerosas). Aparte de los humanos, no se conocen especies permisivas para Enadenotucirev. La principal ventaja de la terapia oncolítica es que el virus se replica solo en las células enfermas, lo que significa que la concentración del fármaco se amplifica en el sitio de la patología, de modo que es mayor en el tumor que en el tejido sano. Las partículas de virus se propagan de una célula a otra dentro de un nódulo tumoral hasta que alcanzan tejidos normales no permisivos, en principio destruyendo todas las células tumorales viables que encuentran.
Si bien aún se está investigando la comprensión general del mecanismo de acción de Enadenotucirev en humanos, ahora está bien establecido a partir de estudios clínicos y no clínicos que el mecanismo de eficacia anticancerígena de los virus oncolíticos no solo involucra la infección directa y la lisis del tumor. células, pero que las respuestas inmunitarias estimuladas a través de una mayor liberación de antígenos asociados a tumores y señales de activación inmunoinflamatoria juegan un papel clave.
CEDAR es un ensayo de fase 1 de escalado de dosis de punto final doble que utiliza un método de reevaluación continua de tiempo hasta el evento (TiTECRM). Los criterios de valoración de respuesta y toxicidad se combinarán en modelos de escalada de dosis para identificar el programa de dosis óptimo. Las decisiones de dosis se toman usando el modelo estadístico en lugar de usar solo los datos de esa dosis en particular, como en el caso del modelo 3+3, lo que significa que usa todos los datos disponibles para tomar una decisión de dosis.
Este objetivo principal es determinar la dosis y la frecuencia óptimas del virus aumentando gradualmente en primer lugar el número de dosis que recibe cada paciente sucesivo y luego aumentando la dosis del virus en sí. Todos los participantes recibirán 3 dosis de carga en las semanas 1-2, antes del inicio de la quimiorradioterapia estándar. Se administrarán dosis adicionales de Enadenotucirev después o durante y después de la quimiorradioterapia estándar y esto depende de a cuál de los 6 grupos de dosis diferentes se asignen. La dosis administrada variará entre 1x1012 partículas virales (VP) o 3x1012vp.
Cada paciente recibirá un mínimo de 3 dosis, hasta un máximo de 8, repartidas en el transcurso de 9 semanas. Los pacientes serán monitoreados de cerca en todo momento para asegurar que con cada grupo de dosificación no haya efectos secundarios excesivos.
Luego, los pacientes se someterán a cirugía como parte de su atención estándar y se les hará un seguimiento de hasta 24 meses para determinar los efectos a largo plazo de este tratamiento.
Los datos sobre la supervivencia libre de progresión y el fracaso locorregional se solicitarán al equipo de atención clínica habitual a los 12 y 24 meses.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Steven Davis
- Número de teléfono: +44 (0)1865 617087
- Correo electrónico: octo-cedar@oncology.ox.ac.uk
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Cardiff, Reino Unido, CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre
-
Glasgow, Reino Unido, G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
-
London Borough of Sutton, Reino Unido, SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
Oxford, Reino Unido, OX3 7LE
- The Churchill Hospital, Oxford University Hospitals Trust
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adenocarcinoma invasivo de recto confirmado histológicamente
- Cáncer colorrectal localmente avanzado según lo definido por resonancia magnética pélvica con un margen de resección circunferencial amenazado (cT3mrf+ve), o inclusión de un órgano adyacente, o tumores bajos al nivel de los elevadores o por debajo del nivel de los elevadores o ganglios linfáticos de la pared lateral pélvica agrandados o seleccionados por el grupo multidisciplinario equipo MDT para tratamiento con (quimio)radioterapia neoadyuvante, independientemente de la clasificación TNM
- Los pacientes con enfermedad oligometastásica aptos para un tratamiento radical están permitidos siempre que el MDT específico del sitio los considere aptos para la quimiorradioterapia.
- Hombre o mujer, Edad ≥ 18 años
- Puntuación de rendimiento ECOG de 0 - 1
- El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo de biopsia, visitas de seguimiento y exámenes programados durante la duración del ensayo.
- Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado)
Función renal adecuada demostrada por:
- Adecuado ≤1,5 ULN y tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m (aclaramiento de creatinina medido ≥60 ml/min) y
Tira reactiva de orina para proteinuria en la selección y al inicio negativa o traza. Los pacientes pueden ser incluidos con resultados de 1+ si tienen un cociente albúmina creatinina (ACR) en orina puntual de cualquiera de los siguientes:
(i) ≤3 mg/mmol o (ii) >3 mg-<70 mg/mmol con una proteína en orina de 24 horas <0,2 g/24 horas y
- Complemento sérico C3 y C4 dentro del rango normal
Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación:
- Hemoglobina: ≥90 g/L
- Recuento absoluto de neutrófilos: ≥1,5x10^9/L
- Recuento de plaquetas: ≥100x10^9/L
- Bilirrubina: < 1,5 límite superior de lo normal
- Aspartato transaminasa y/o alanina transaminasa: ≤3 veces el límite superior de lo normal
- IIN: ≤1,5
- aPTT: dentro del rango normal de laboratorio
Criterio de exclusión:
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres en edad fértil a menos que se utilicen métodos anticonceptivos eficaces.
- Linfangitis pulmonar (si hay enfermedad metastásica)
Historia médica pasada:
- Antecedentes conocidos o evidencia de inmunodeficiencia significativa debido a una enfermedad subyacente y/o medicación (p. ej., corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores, incluidos ciclosporina, azatioprina, interferones en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba)
- Esplenectomía
- Trasplante previo alogénico o autólogo de médula ósea u órgano
- Pacientes con antecedentes de, o enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada o un síndrome que requiere agentes sistémicos o inmunosupresores; Se permite la inscripción de pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una enfermedad autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
- Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis inducida por fármacos o evidencia de neumonía activa o neumonitis en la tomografía computarizada
- Enfermedad viral activa o serología positiva conocida para VIH, hepatitis B o hepatitis C
- Infecciones activas que requieren antibióticos, control médico o fiebres recurrentes >38,0 °C asociadas con un diagnóstico clínico de infección activa
- Radioterapia pélvica previa
- Cualquier otra neoplasia maligna activa, con la excepción de carcinoma in situ del cuello uterino mediante biopsia en cono tratado adecuadamente y lesiones cutáneas no melanoma
- Comorbilidad cardiorrespiratoria no controlada (p. fibrosis pulmonar grave, angina mal controlada o infarto de miocardio en los últimos 6 meses)
- Alteración importante de la función intestinal (p. incontinencia grave, enfermedad de Crohn, >6 loperamida/día), riesgo de obstrucción intestinal por tumor - excepción de colostomía disfuncional realizada
- Uso de los siguientes agentes antivirales: ribavirina, adefovir, lamivudina o cidofovir dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
- Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico intervencionista dentro de los 28 días anteriores a la inscripción. En el seguimiento de una intervención se permiten ensayos y estudios observacionales.
- Antecedentes de TVP o embolia pulmonar en los 12 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
- Historial de sangrado significativo que requirió hospitalización en los 12 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
- Pacientes que reciben tratamiento anticoagulante terapéutico o profiláctico
- Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD)
- Se permite la quimioterapia previa siempre que >28 días desde la última administración y cualquier toxicidad se haya resuelto a grado 1 o menos según los CTCAE del NCI
- Otra condición psicológica, social o médica, hallazgo de examen físico o anormalidad de laboratorio que el investigador considere que haría al paciente un mal candidato para el ensayo o podría interferir con el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados del ensayo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Experimental: Programas de dosificación 1 a 4
Grupo de dosificación 1: - Dosis de carga antes de la quimiorradiación (CRT) - 1x10^12 partículas virales (vp) Grupo de dosificación 2:
Grupo de dosificación 3:
Grupo de dosificación 4:
|
Enadenotucirev es un adenovirus oncolítico replicante vivo; se considera una sustancia infecciosa de nivel 1 de bioseguridad (BSL-1).
La capecitabina es un fármaco de quimioterapia autorizado para su uso en el cáncer de recto, es un precursor no citotóxico del 5-fluorouracilo citotóxico.
Debido a que Capecitabina no se toma en los días de dosificación de Enadenotucirev, se considera un medicamento en investigación dentro de este ensayo.
50 Gy/25#
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Toxicidades limitantes de la dosis
Periodo de tiempo: Del día 1 a la semana 13
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Se utiliza para determinar la dosis óptima y la frecuencia de enadenotucirev que se puede administrar con quimiorradiación.
Programa de tratamiento más alto que da como resultado una tasa de toxicidad limitante de dosis inferior al 30 %.
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Del día 1 a la semana 13
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Grado de regresión tumoral por resonancia magnética
Periodo de tiempo: Semana 13
|
Se utiliza para determinar la dosis óptima y la frecuencia de enadenotucirev que se puede administrar con quimiorradiación. El grado de regresión tumoral de la resonancia magnética utiliza la siguiente escala y, a los efectos del análisis del ensayo y el aumento de la dosis, las puntuaciones de 1 o 2 se clasificarán como respondedores y las puntuaciones de 3, 4 o 5 se clasificarán como no respondedores:
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Semana 13
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Capacidad para administrar enadenotucirev simultáneamente con quimiorradiación
Periodo de tiempo: Semana 9
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Tolerancia al tratamiento medida por la proporción de pacientes que completan al menos el 80 % de la dosis prevista de capecitabina y al menos 20 fracciones de radioterapia.
|
Semana 9
|
Grado de regresión tumoral por resonancia magnética
Periodo de tiempo: Semana 13
|
Para medir la tasa de respuesta local a la terapia combinada en comparación con el estado previo al tratamiento El grado de regresión tumoral de la resonancia magnética utiliza la siguiente escala y, a los efectos del análisis del ensayo y el aumento de la dosis, las puntuaciones de 1 o 2 se clasificarán como respondedores y las puntuaciones de 3, 4 o 5 se clasificarán como no respondedores:
|
Semana 13
|
Tasa de respuesta patológica completa
Periodo de tiempo: 4-6 semanas después de la cirugía
|
Para medir la tasa de respuesta local a la terapia combinada en comparación con el estado previo al tratamiento
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4-6 semanas después de la cirugía
|
Puntuación rectal neoadyuvante (NAR)
Periodo de tiempo: 4-6 semanas después de la cirugía
|
Para medir la tasa de respuesta local a la terapia combinada en comparación con el estado previo al tratamiento La puntuación rectal neoadyuvante (NAR) varía de 0 a 100, donde una puntuación más alta equivale a un peor pronóstico. |
4-6 semanas después de la cirugía
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Analizar los cambios en el ADN tumoral circulante en respuesta a la quimiorradiación y Enadenotucirev
Periodo de tiempo: Línea de base (antes de la primera dosis de carga), semana 4, semana 13 y visita de 4 a 6 semanas después de la cirugía
|
El análisis de ctDNA explorará la eliminación de ctDNA y cualquier cambio emergente en el ctDNA persistente.
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Línea de base (antes de la primera dosis de carga), semana 4, semana 13 y visita de 4 a 6 semanas después de la cirugía
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Identificar la 'prueba de concepto' que replica enadenotucirev en el tumor.
Periodo de tiempo: Archivo, biopsia de la semana 4 y muestra de resección
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El archivo de los pacientes, la biopsia de la semana 4 y la muestra de resección se procesarán y teñirán para detectar la presencia de una cubierta de proteína hexon, gDNA viral.
Esto identificará el virus y permitirá completar el análisis de confirmación (sí/no) para determinar si el virus solo está presente dentro de las células tumorales o no.
|
Archivo, biopsia de la semana 4 y muestra de resección
|
Analizar cambios en la expresión génica en cáncer de recto en respuesta a Enadenotucirev
Periodo de tiempo: Línea de base (es decir, archivo), biopsia de la semana 4 y muestra de resección
|
El archivo de los pacientes, la biopsia de la semana 4 y la muestra de resección se procesarán mediante secuenciación de ARN para analizar la expresión de ARN del genoma completo y la expresión génica de nanocadenas
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Línea de base (es decir, archivo), biopsia de la semana 4 y muestra de resección
|
Evaluar los cambios en los taxones del microbioma durante la terapia
Periodo de tiempo: Línea base (pre-enad), Fin semana 1/2, Fin semana 4, Fin semana 7, Semana 13
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Extracción de ADN y secuenciación 16S y metatranscriptómica de muestras fecales
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Línea base (pre-enad), Fin semana 1/2, Fin semana 4, Fin semana 7, Semana 13
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Analice el microambiente inmunitario como lo demuestran los infiltrados de células inmunitarias
Periodo de tiempo: Tejido tumoral de archivo, biopsia de la semana 4, muestra de resección
|
Inmunohistoquímica multiplex de marcadores de células inmunitarias
|
Tejido tumoral de archivo, biopsia de la semana 4, muestra de resección
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Maria Hawkins, MD FRCR MRCP, University of Oxford
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias Gastrointestinales
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Enfermedades intestinales
- Neoplasias Intestinales
- Enfermedades Rectales
- Neoplasias colorrectales
- Neoplasias Rectales
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Capecitabina
Otros números de identificación del estudio
- OCTO_081
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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