Chemioradioterapia con Enadenotucirev come radiosensibilizzante nel cancro del retto localmente avanzato (CEDAR)
Uno studio di fase 1 sulla sicurezza, la tollerabilità e gli effetti biologici dell'enadenotucirev per via endovenosa, un nuovo virus oncolitico, in combinazione con la chemioradioterapia nel cancro del retto localmente avanzato
L'uso della chemioradioterapia (CRT), in combinazione con la chirurgia, è lo standard di cura nel trattamento del carcinoma del retto localmente avanzato. Tuttavia alcuni pazienti non rispondono bene alle radiazioni.
Tecniche di radioterapia più avanzate, che si traducono in meno tossicità, significa che ora siamo in grado di combinare nuovi agenti antitumorali nel trattamento standard. Targeting precoce del tumore in questo modo ha il potenziale per migliorare i tassi di risposta.
Enadenotucirev è un tipo specifico di virus antitumorale che prende di mira solo le cellule tumorali. Agisce allo stesso modo di qualsiasi virus e può sopravvivere solo replicandosi all'interno delle cellule tumorali e non delle normali cellule non cancerose. Ciò significa che può colpire e distruggere selettivamente i tumori, senza influenzare direttamente le cellule normali. Ha anche la capacità di attirare le cellule del sistema immunitario del corpo per aiutare a combattere il cancro.
L'aggiunta di enadenotucirev al trattamento chemioradioterapico standard può avere un effetto combinato sulle cellule tumorali con potenzialmente pochi effetti collaterali aggiuntivi.
Questo studio mira a determinare la dose ottimale e la frequenza del virus da somministrare aumentando gradualmente il numero di dosi che ogni paziente successivo riceve e quindi aumentando la dose del virus stesso. Ogni paziente riceverà un minimo di 3 dosi, fino a un massimo di 8, distribuite nel corso del loro trattamento di chemioradioterapia standard di 5 settimane. I pazienti saranno monitorati attentamente in ogni momento per garantire che con ciascun gruppo di dosaggio non ci siano effetti collaterali eccessivi.
I pazienti verranno quindi sottoposti a intervento chirurgico come parte del loro standard di cura e seguiti fino a 24 mesi per determinare gli effetti a lungo termine di questo trattamento.
Questo studio mira a determinare la dose e la frequenza ottimali che possono quindi essere utilizzate in studi futuri con la possibilità di esplorare l'aggiunta di Enadenotucirev ad altri trattamenti chemioradioterapici.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Attualmente l'identificazione di nuovi agenti radiosensibilizzanti nel cancro del colon-retto è un'area di grande necessità per i pazienti che considerano un intervento chirurgico di preservazione dello sfintere o che necessitano di una riduzione della stadiazione per facilitare l'intervento chirurgico.
Sebbene la combinazione di Enadenotucirev con la chemioradioterapia sia nuova, esistono numerose prove a sostegno del razionale per la combinazione di questa classe di agenti con radiazioni e chemioterapia.
Enadenotucirev è un virus oncolitico di gruppo B in fase di sviluppo per il trattamento sistemico di tumori epiteliali metastatici o avanzati. Enadenotucirev è un adenovirus chimerico di tipo 11p (Adp/adenovirus di tipo 3 (Ad3) virus, scoperto attraverso un processo di bioselezione da una libreria di virus chimerici prodotti da un pool di adenovirus di sette diversi sierotipi che utilizzano il cancro del colon-retto umano HT-29 ( cellule CRC).
Enadenotucirev mostra una tossicità selettiva e potente nelle cellule di carcinoma umano con solo una tossicità molto limitata o nulla per le cellule umane normali (non cancerose). Oltre agli umani, non esistono specie permissive conosciute per Enadenotucirev. Il principale vantaggio della terapia oncolitica è che il virus si replica solo nelle cellule malate, il che significa che la concentrazione del farmaco viene amplificata nel sito della patologia in modo che sia più alta nel tumore che nel tessuto sano. Le particelle virali si diffondono da cellula a cellula all'interno di un nodulo tumorale fino a raggiungere i tessuti normali non permissivi, distruggendo in linea di principio tutte le cellule tumorali vitali che incontrano.
Mentre la comprensione complessiva del meccanismo d'azione di Enadenotucirev nell'uomo è ancora oggetto di indagine, è ora ben stabilito da studi non clinici e clinici che il meccanismo dell'efficacia antitumorale dei virus oncolitici non coinvolge solo l'infezione diretta e la lisi del tumore cellule, ma che le risposte immunitarie stimolate attraverso un aumento del rilascio di antigeni associati al tumore e segnali di attivazione immuno-infiammatori svolgono un ruolo chiave.
CEDAR è uno studio di fase 1 a doppio endpoint, con escalation della dose, che utilizza un metodo di rivalutazione continua del tempo all'evento (TiTECRM). Gli endpoint di risposta e tossicità saranno combinati in modelli di aumento della dose per identificare il programma di dosaggio ottimale. Le decisioni sulla dose vengono prese utilizzando il modello statistico invece di utilizzare solo i dati di quella particolare dose, come nel caso del modello 3+3, il che significa che utilizza tutti i dati disponibili per prendere una decisione sulla dose.
Questo obiettivo primario è quello di determinare la dose ottimale e la frequenza del virus, aumentando prima gradualmente il numero di dosi che ogni paziente successivo riceve e quindi aumentando la dose del virus stesso. Tutti i partecipanti riceveranno 3 dosi di carico nelle settimane 1-2, prima dell'inizio della chemioradioterapia standard. Ulteriori dosi di Enadenotucirev verranno somministrate dopo o durante e dopo la chemioradioterapia standard e ciò dipenderà da quale dei 6 diversi gruppi di dosaggio sono assegnati. La dose somministrata varierà tra 1x1012 Viral Particles (VP) o 3x1012vp.
Ogni paziente riceverà un minimo di 3 dosi, fino a un massimo di 8, distribuite nel corso di 9 settimane. I pazienti saranno monitorati attentamente in ogni momento per garantire che con ciascun gruppo di dosaggio non ci siano effetti collaterali eccessivi.
I pazienti verranno quindi sottoposti a intervento chirurgico come parte del loro standard di cura e seguiti fino a 24 mesi per determinare gli effetti a lungo termine di questo trattamento.
I dati sulla sopravvivenza libera da progressione e sull'insufficienza loco-regionale saranno richiesti al team di assistenza clinica di routine a 12 e 24 mesi.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Cardiff, Regno Unito, CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre
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Glasgow, Regno Unito, G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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London Borough of Sutton, Regno Unito, SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Oxford, Regno Unito, OX3 7LE
- The Churchill Hospital, Oxford University Hospitals Trust
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Adenocarcinoma invasivo del retto confermato istologicamente
- Cancro del colon-retto localmente avanzato come definito dalla risonanza magnetica pelvica con un margine di resezione circonferenziale minacciato (cT3mrf + ve), o inclusione di un organo adiacente, o tumori bassi a/sotto il livello degli elevatori o linfonodi della parete laterale pelvica ingrossati o selezionato dal multidisciplinare team MDT per il trattamento con (chemio)radioterapia neoadiuvante, indipendentemente dalla classificazione TNM
- I pazienti con malattia oligometastatica idonei al trattamento radicale sono ammessi a condizione che il MDT sito specifico li ritenga idonei alla chemioradioterapia
- Maschio o femmina, Età ≥ 18 anni
- Punteggio delle prestazioni ECOG di 0 - 1
- Il paziente è disposto e in grado di rispettare la biopsia, le visite di follow-up e gli esami previsti dal protocollo per tutta la durata della sperimentazione.
- Consenso informato scritto (firmato e datato).
Funzionalità renale adeguata dimostrata da:
- Adeguato ≤1,5 ULN e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m (clearance della creatinina misurata ≥60 ml/min) e
Stick urinario per proteinuria allo screening e al basale negativo o traccia. I pazienti possono essere inclusi con risultati di 1+ se hanno un rapporto spot di albumina creatinina (ACR) di:
(i) ≤3 mg/mmol o (ii) >3 mg-<70 mg/mmol con una proteina urinaria delle 24 ore <0,2 g/24 ore e
- Complemento sierico C3 e C4 entro il range normale
Indici ematologici e biochimici all'interno degli intervalli indicati di seguito:
- Emoglobina: ≥90 g/L
- Conta assoluta dei neutrofili: ≥1,5x10^9/L
- Conta piastrinica: ≥100x10^9/L
- Bilirubina: < 1,5 limite superiore della norma
- Aspartato transaminasi e/o alanina transaminasi: ≤3 x limite superiore della norma
- EUR: ≤1,5
- aPTT: all'interno dell'intervallo normale di laboratorio
Criteri di esclusione:
- Donne in gravidanza o che allattano o donne in età fertile a meno che non vengano utilizzati metodi contraccettivi efficaci.
- Linfangite polmonare (se presente malattia metastatica)
Storia medica passata:
- Anamnesi nota o evidenza di immunodeficienza significativa dovuta a malattia di base e/o farmaci (ad es. corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori tra cui ciclosporina, azatioprina, interferoni nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento sperimentale)
- Splenectomia
- Pregresso trapianto allogenico o autologo di midollo osseo o di organi
- Pazienti con una storia di malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o una sindrome che richiede agenti sistemici o immunosoppressori; sono ammessi pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a malattia autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
- Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci o evidenza di polmonite attiva o polmonite alla tomografia computerizzata
- Malattia virale attiva o sierologia nota positiva per HIV, epatite B o epatite C
- Infezioni attive che richiedono antibiotici, monitoraggio medico o febbri ricorrenti >38,0°C associate a una diagnosi clinica di infezione attiva
- Precedente radioterapia pelvica
- Qualsiasi altro tumore maligno attivo, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato con biopsia conica e delle lesioni cutanee non melanoma
- Comorbilità cardiorespiratoria incontrollata (ad es. fibrosi polmonare grave, angina non adeguatamente controllata o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi)
- Grave disturbo della funzione intestinale (ad es. grave incontinenza, morbo di Crohn, >6 loperamide/giorno), rischio di occlusione intestinale dovuta a tumore - eccezione eseguita colostomia malfunzionante
- Uso dei seguenti agenti antivirali: ribavirina, adefovir, lamivudina o cidofovir nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento sperimentale
- Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 28 giorni prima dell'arruolamento. Nel follow-up per uno studio interventistico sono consentiti studi e studi osservazionali
- Storia di TVP o embolia polmonare nei 12 mesi precedenti la prima dose dello studio del trattamento in studio
- Storia di sanguinamento significativo che ha richiesto il ricovero in ospedale nei 12 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio
- Pazienti sottoposti a terapia anticoagulante terapeutica o profilattica
- Carenza nota di diidropirimidina deidrogenasi (DPYD).
- La chemioterapia precedente è consentita a condizione che sia > 28 giorni dall'ultima somministrazione e qualsiasi tossicità si sia risolta al grado 1 NCI CTCAE o inferiore
- Altre condizioni psicologiche, sociali o mediche, riscontri dell'esame obiettivo o anomalie di laboratorio che secondo lo sperimentatore renderebbero il paziente un candidato inadeguato allo studio o potrebbero interferire con la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati degli studi
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Gruppo di dosaggio 1
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Enadenotucirev è un adenovirus oncolitico a replicazione viva; è considerata una sostanza infettiva di livello di biosicurezza 1 (BSL-1).
La capecitabina è un farmaco chemioterapico autorizzato per l'uso nel cancro del retto, è un precursore non citotossico del 5-fluorouracile citotossico.
Poiché la capecitabina non viene assunta nei giorni di somministrazione di Enadenotucirev, è considerata un medicinale sperimentale nell'ambito di questo studio.
50 Gy/25#
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Sperimentale: Gruppo di dosaggio 2
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Enadenotucirev è un adenovirus oncolitico a replicazione viva; è considerata una sostanza infettiva di livello di biosicurezza 1 (BSL-1).
La capecitabina è un farmaco chemioterapico autorizzato per l'uso nel cancro del retto, è un precursore non citotossico del 5-fluorouracile citotossico.
Poiché la capecitabina non viene assunta nei giorni di somministrazione di Enadenotucirev, è considerata un medicinale sperimentale nell'ambito di questo studio.
50 Gy/25#
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Sperimentale: Gruppo di dosaggio 3
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Enadenotucirev è un adenovirus oncolitico a replicazione viva; è considerata una sostanza infettiva di livello di biosicurezza 1 (BSL-1).
La capecitabina è un farmaco chemioterapico autorizzato per l'uso nel cancro del retto, è un precursore non citotossico del 5-fluorouracile citotossico.
Poiché la capecitabina non viene assunta nei giorni di somministrazione di Enadenotucirev, è considerata un medicinale sperimentale nell'ambito di questo studio.
50 Gy/25#
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Sperimentale: Gruppo di dosaggio 4
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Enadenotucirev è un adenovirus oncolitico a replicazione viva; è considerata una sostanza infettiva di livello di biosicurezza 1 (BSL-1).
La capecitabina è un farmaco chemioterapico autorizzato per l'uso nel cancro del retto, è un precursore non citotossico del 5-fluorouracile citotossico.
Poiché la capecitabina non viene assunta nei giorni di somministrazione di Enadenotucirev, è considerata un medicinale sperimentale nell'ambito di questo studio.
50 Gy/25#
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti che hanno avuto una tossicità per limitazione della dose (DLT) dopo il trattamento con Enadenotucirev e chemioradioterapia (Capecitabina e radiazioni) a 1 su 4 diversi programmi di dosaggio.
Lasso di tempo: Dal giorno 1 del trattamento alla settimana 13 (13 settimane +/- 3 giorni)
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L'escalation della dose per questo processo è stata informata da un metodo di rivalutazione continua del tempo all'evento (CRM TITE.
Questo modello statistico è stato anche in grado di determinare il programma di dose ottimale di EnadenoTucirev che può essere somministrato con chemioradiazione (programma di trattamento più alto con conseguente tasso di tossicità per limitazione della dose inferiore al 30%).
La definizione di DLT per questo studio può essere trovata nella sezione Descrizione dello studio di questo record.
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Dal giorno 1 del trattamento alla settimana 13 (13 settimane +/- 3 giorni)
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Grado di regressione del tumore alla risonanza magnetica (MRI) su una scala di 1-5 per i pazienti trattati con Enadenotucirev consegnati in combinazione con chemioradioterapia (Capecitabina e radiazioni) a 1 su 4 diversi programmi di dosaggio.
Lasso di tempo: 13 settimane dopo l'avvio del trattamento (+/- 3 giorni)
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Per informare la dose e la frequenza ottimali di EnadenoTucirev che possono essere somministrate con chemioradiazione. Il grado di regressione del tumore MRI utilizza la seguente scala e ai fini dell'analisi della sperimentazione e dell'escalation della dose, i punteggi di 1 o 2 sono stati classificati come responder e punteggi di 3, 4 o 5 sono stati classificati come non responder:
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13 settimane dopo l'avvio del trattamento (+/- 3 giorni)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di pazienti che completano almeno l'80% della dose di capitabina prevista e almeno 20 frazioni di radioterapia.
Lasso di tempo: Dall'inizio del trattamento alla fine del trattamento (9 settimane)
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Capacità di consegnare EnadenoTucirev contemporaneamente alla chemioradiazione, basata sulla tolleranza al trattamento per la combinazione di EnadenoTucirev, Capecitabina e radiazioni.
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Dall'inizio del trattamento alla fine del trattamento (9 settimane)
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Numero di partecipanti con risposta completa patologica (PCR) del tumore a seguito di resezione (messo in scena secondo le linee guida del Royal College of Patologi).
Lasso di tempo: A 4-6 settimane dopo l'intervento chirurgico (minimo 18 settimane dopo l'inizio del trattamento)
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Misurare il tasso di risposta locale alla terapia combinata dopo il trattamento con EnadenoTucirev, Capecitabina e radioterapia.
La risposta completa patologica (PCR) era osservabile solo nei pazienti sottoposti a chirurgia.
Il tumore finale resecato è stato valutato da un patologo gastrointestinale inferiore e messo in scena secondo il Royal College of Pathologists ha raccomandato set di dati standard secondo lo standard di cura.
La risposta completa patologica (PCR) è messa in scena come YPT0N0 - Una regressione completa del tumore primario (YPT0), con invasione tumorale contemporanea (residua) dei linfonodi (YPN0). Questa notazione fa parte del sistema di stadiazione TNM utilizzato in oncologia , dove "T" rappresenta le dimensioni e l'estensione del tumore principale e "N" descrive la presenza di cancro nei linfonodi vicini.
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A 4-6 settimane dopo l'intervento chirurgico (minimo 18 settimane dopo l'inizio del trattamento)
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Punteggio rettale neoadiuvante (NAR) su una scala di 0-100 dopo la resezione.
Lasso di tempo: A 4-6 settimane dopo l'intervento chirurgico (minimo 18 settimane dopo l'inizio del trattamento)
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Misurare il tasso di risposta locale alla terapia combinata dopo il trattamento con EnadenoTucirev, Capecitabina e radioterapia. Il punteggio rettale neoadiuvante (NAR) varia da 0 a 100, in cui un punteggio più alto equivale a una prognosi peggiore. Il punteggio NAR supera la risposta patologica completa (PCR) alla previsione della sopravvivenza libera da malattia (DFS) e della sopravvivenza globale (OS) negli studi clinici usando la terapia neoadiuvante per il carcinoma del retto. Allo stesso modo si comporta bene nel prevedere DFS e OS nelle prove utilizzando la chemioterapia pre-operatoria e la chemioradioterapia. Rif: George TJ, Allegra CJ, YOTHERS G. Neoadiuvant Rettal (NAR) Punteggio: un nuovo endpoint surrogato negli studi clinici sul cancro del retto. Curr Coulralcal Cancer Rep. 2015; 11 (5): 275-80. NAR = [5pn - 3 (ct - pt) + 12]^2 / 9.61 Dove: CT è un elemento del set {1, 2, 3, 4}, Pt è in {0, 1, 2, 3, 4}, Pn è in {0, 1, 2}. Stadio tumorale clinico TC, stadio tumorale patologico PT, stadio nodale patologico PN |
A 4-6 settimane dopo l'intervento chirurgico (minimo 18 settimane dopo l'inizio del trattamento)
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Analizzare i cambiamenti nel DNA tumorale circolante in risposta a chemioradioterapia e Enadenotucirev
Lasso di tempo: Visita al basale (prima della 1a dose di carico), settimana 4, settimana 13 e da 4 a 6 settimane dopo l'intervento chirurgico
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L'analisi del ctDNA esplorerà la clearance del ctDNA e qualsiasi/o cambiamento emergente nel ctDNA persistente
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Visita al basale (prima della 1a dose di carico), settimana 4, settimana 13 e da 4 a 6 settimane dopo l'intervento chirurgico
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Identificare la 'prova di concetto' che enadenotucirev replica nel tumore.
Lasso di tempo: Archivio, biopsia della settimana 4 e campione di resezione
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L'archivio dei pazienti, la biopsia della settimana 4 e il campione di resezione saranno processati e colorati per la presenza di un rivestimento proteico esone, gDNA virale.
Ciò identificherà il virus e consentirà di completare l'analisi di conferma (sì/no) per determinare se il virus è presente solo all'interno delle cellule tumorali o meno.
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Archivio, biopsia della settimana 4 e campione di resezione
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Per analizzare i cambiamenti di espressione genica nel cancro del retto in risposta a Enadenotucirev
Lasso di tempo: Campione basale (cioè archivio), biopsia della settimana 4 e resezione
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L'archivio dei pazienti, la biopsia della settimana 4 e il campione di resezione saranno elaborati utilizzando il sequenziamento dell'RNA per analizzare l'espressione dell'RNA dell'intero genoma e l'espressione genica delle nanostringhe
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Campione basale (cioè archivio), biopsia della settimana 4 e resezione
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Per valutare i cambiamenti nei taxa del microbioma durante la terapia
Lasso di tempo: Basale (pre-enad), fine settimana 1/2, fine settimana 4, fine settimana 7, settimana 13
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Estrazione del DNA e sequenziamento del 16S e meta-trascrittomica da campioni fecali
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Basale (pre-enad), fine settimana 1/2, fine settimana 4, fine settimana 7, settimana 13
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Analizzare il microambiente immunitario come evidenziato da infiltrati di cellule immunitarie
Lasso di tempo: Tessuto tumorale d'archivio, biopsia alla settimana 4, campione di resezione
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Multiplex Immunoistochimica dei marcatori delle cellule immunitarie
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Tessuto tumorale d'archivio, biopsia alla settimana 4, campione di resezione
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Maria Hawkins, MD FRCR MRCP, University of Oxford
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie per sede
- Neoplasie
- Malattie intestinali
- Neoplasie gastrointestinali
- Neoplasie dell'apparato digerente
- Malattie dell'apparato digerente
- Malattie gastrointestinali
- Neoplasie colorettali
- Neoplasie intestinali
- Malattie del retto
- Neoplasie Rettali
- Agenti antineoplastici
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Antimetaboliti, Antineoplastici
- Antimetaboliti
- Capecitabina
Altri numeri di identificazione dello studio
- OCTO_081
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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