Quimiorradiação com Enadenotucirev como Radiossensibilizador em Câncer Retal Localmente Avançado (CEDAR)
Um estudo de fase 1 da segurança, tolerabilidade e efeitos biológicos do Enadenotucirev intravenoso, um novo vírus oncolítico, em combinação com quimiorradioterapia no câncer retal localmente avançado
O uso de quimiorradioterapia (CRT), em combinação com a cirurgia é o padrão de cuidado no tratamento do câncer retal localmente avançado. No entanto, alguns pacientes não respondem bem à radiação.
Técnicas de radioterapia mais avançadas, que resultam em menos toxicidades, significam que agora podemos combinar novos agentes anticancerígenos no tratamento padrão. Segmentar o tumor precocemente dessa maneira tem o potencial de melhorar as taxas de resposta.
O Enadenotucirev é um tipo específico de vírus anticancerígeno que atinge apenas as células cancerígenas. Ele age da mesma forma que qualquer vírus e só pode sobreviver se replicando dentro de células cancerígenas e não em células normais não cancerosas. Isso significa que ele pode atingir e destruir tumores seletivamente, sem afetar diretamente as células normais. Ele também tem a capacidade de atrair células do sistema imunológico do corpo para ajudar a combater o câncer.
A adição de enadenotucirev ao tratamento padrão de quimiorradioterapia pode ter um efeito combinado nas células cancerígenas com potencialmente poucos efeitos colaterais adicionais.
Este estudo visa determinar a dose e a frequência ideais do vírus a serem administradas, aumentando gradualmente o número de doses que cada paciente recebe sucessivamente e, em seguida, aumentando a dose do próprio vírus. Cada paciente receberá um mínimo de 3 doses, até um máximo de 8, distribuídas ao longo de seu tratamento de quimiorradioterapia padrão de 5 semanas. Os pacientes serão monitorados de perto o tempo todo para garantir que, com cada grupo de dosagem, não haja efeitos colaterais excessivos.
Os pacientes serão então submetidos a cirurgia como parte de seu tratamento padrão e serão acompanhados por até 24 meses para determinar os efeitos a longo prazo deste tratamento.
Este estudo visa determinar a dose e a frequência ideais que podem ser usadas em estudos futuros com a possibilidade de explorar a adição de Enadenotucirev a outros tratamentos de quimiorradioterapia.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Atualmente, a identificação de novos agentes radiossensibilizadores no câncer colorretal é uma área de grande necessidade para pacientes que consideram a cirurgia de preservação do esfíncter ou que precisam de estadiamento inferior para facilitar a cirurgia.
Embora a combinação de Enadenotucirev com quimiorradiação seja nova, há uma riqueza de evidências para apoiar a justificativa para combinar essa classe de agente com radiação e quimioterapia.
Enadenotucirev é um vírus oncolítico do grupo B em desenvolvimento para o tratamento sistêmico de tumores epiteliais metastáticos ou avançados. Enadenotucirev é um adenovírus quimérico tipo 11p (Adp/adenovírus tipo 3 (Ad3), descoberto por meio de um processo de biosseleção de uma biblioteca de vírus quiméricos produzidos a partir de um pool de adenovírus de sete sorotipos diferentes utilizando câncer colorretal HT-29 humano ( células CRC).
Enadenotucirev mostra toxicidade seletiva e potente em células de carcinoma humano com toxicidade muito limitada ou nenhuma toxicidade para células humanas normais (não cancerígenas). Além dos humanos, não há espécies permissivas conhecidas para Enadenotucirev. A principal vantagem da terapia oncolítica é que o vírus se replica apenas nas células doentes, o que significa que a concentração da droga é amplificada no local da patologia, de modo que é maior no tumor do que no tecido saudável. As partículas virais se espalham de célula para célula dentro de um nódulo tumoral até atingirem tecidos normais não permissivos, destruindo, em princípio, todas as células tumorais viáveis que encontram.
Embora a compreensão geral do mecanismo de ação do Enadenotucirev em humanos ainda esteja sob investigação, agora está bem estabelecido a partir de estudos não clínicos e clínicos que o mecanismo da eficácia anticancerígena dos vírus oncolíticos não envolve apenas infecção direta e lise do tumor células, mas que as respostas imunes estimuladas por meio de uma liberação aumentada de antígenos associados ao tumor e sinais de ativação imunoinflamatória desempenham um papel fundamental.
O CEDAR é um estudo de fase 1 de desfecho duplo, escalonamento de dose, usando um método de reavaliação contínua de tempo até o evento (TiTECRM). Os pontos finais de resposta e toxicidade serão combinados em modelos de escalonamento de dose para identificar o cronograma de dose ideal. As decisões de dose são feitas usando o modelo estatístico em vez de apenas usar os dados dessa dose específica, como no caso do modelo 3+3, o que significa que ele usa todos os dados disponíveis para tomar uma decisão de dose.
Esse objetivo principal é determinar a dose e a frequência ideais do vírus, primeiro aumentando gradualmente o número de doses que cada paciente recebe sucessivamente e, em seguida, aumentando a dose do próprio vírus. Todos os participantes receberão 3 doses de ataque nas semanas 1-2, antes do início da quimiorradioterapia padrão. Doses adicionais de Enadenotucirev serão administradas após ou durante e após a quimiorradioterapia padrão e isso depende de qual dos 6 grupos de dose diferentes são atribuídos. A dose administrada varia entre 1x1012 partículas virais (VP) ou 3x1012vp.
Cada paciente receberá um mínimo de 3 doses, até um máximo de 8, distribuídas ao longo de 9 semanas. Os pacientes serão monitorados de perto o tempo todo para garantir que, com cada grupo de dosagem, não haja efeitos colaterais excessivos.
Os pacientes serão então submetidos a cirurgia como parte de seu tratamento padrão e serão acompanhados por até 24 meses para determinar os efeitos a longo prazo deste tratamento.
Dados sobre sobrevida livre de progressão e falência locorregional serão solicitados à equipe de atendimento clínico de rotina aos 12 e 24 meses.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
-
Cardiff, Reino Unido, CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre
-
Glasgow, Reino Unido, G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
-
London Borough of Sutton, Reino Unido, SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
Oxford, Reino Unido, OX3 7LE
- The Churchill Hospital, Oxford University Hospitals Trust
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Adenocarcinoma invasivo do reto confirmado histologicamente
- Câncer colorretal localmente avançado, conforme definido por RM pélvica com margem de ressecção circunferencial ameaçada (cT3mrf+ve), ou inclusão de um órgão adjacente, ou tumores baixos no/abaixo do nível dos elevadores ou linfonodos aumentados da parede lateral pélvica ou selecionados pelo multidisciplinar equipe MDT para tratamento com (quimio)radioterapia neoadjuvante, independentemente da classificação TNM
- Pacientes com doença oligometastática adequados para tratamento radical são permitidos, desde que o MDT específico do local os considere adequados para quimiorradiação
- Masculino ou feminino, Idade ≥ 18 anos
- Pontuação de desempenho ECOG de 0 - 1
- O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo agendado para biópsia, visitas de acompanhamento e exames durante o estudo.
- Consentimento informado por escrito (assinado e datado)
Função renal adequada demonstrada por:
- Adequado ≤1,5 LSN e taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m (depuração de creatinina medida ≥60 mL/min) e
Tira reagente de urina para proteinúria na triagem e linha de base negativa ou traço. Os pacientes podem ser incluídos com resultados de 1+ se tiverem uma taxa de albumina creatinina (ACR) localizada de:
(i) ≤3 mg/mmol ou (ii) >3 mg-<70 mg/mmol com uma proteína urinária de 24 horas <0,2 g/24 horas e
- Complemento sérico C3 e C4 dentro da faixa normal
Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo:
- Hemoglobina: ≥90 g/L
- Contagem absoluta de neutrófilos: ≥1,5x10^9/L
- Contagem de plaquetas: ≥100x10^9/L
- Bilirrubina: < 1,5 limite superior do normal
- Aspartato transaminase e/ou alanina transaminase: ≤3 x limite superior do normal
- RNI: ≤1,5
- aPTT: dentro da faixa normal de laboratório
Critério de exclusão:
- Mulheres grávidas ou amamentando, ou mulheres com potencial para engravidar, a menos que métodos contraceptivos eficazes sejam usados.
- Linfangite pulmonar (se doença metastática presente)
Histórico médico:
- História conhecida ou evidência de imunodeficiência significativa devido a doença subjacente e/ou medicação (p. corticosteróides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores, incluindo ciclosporina, azatioprina, interferons nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento experimental)
- Esplenectomia
- Transplante prévio de medula óssea ou órgão alogênico ou autólogo
- Pacientes com história ou doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou uma síndrome que requer agentes sistêmicos ou imunossupressores; pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a doença autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
- História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite induzida por drogas ou evidência de pneumonia ativa ou pneumonite na tomografia computadorizada
- Doença viral ativa ou sorologia positiva conhecida para HIV, hepatite B ou hepatite C
- Infecções ativas que requerem antibióticos, acompanhamento médico ou febres recorrentes >38,0°C associadas a um diagnóstico clínico de infecção ativa
- Radioterapia pélvica prévia
- Qualquer outra malignidade ativa, com exceção de carcinoma in situ devidamente tratado com biópsia de cone do colo do útero e lesões de pele não melanoma
- Comorbidade cardiorrespiratória não controlada (ex. fibrose pulmonar grave, angina mal controlada ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses)
- Distúrbio importante na função intestinal (por ex. incontinência grave, doença de Crohn, >6 loperamida/dia), risco de obstrução intestinal devido a tumor - exceção de colostomia desfuncional realizada
- Uso dos seguintes agentes antivirais: ribavirina, adefovir, lamivudina ou cidofovir nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental
- Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico intervencionista dentro de 28 dias antes da inscrição. No seguimento de ensaios de intervenção e estudos observacionais são permitidos
- Histórico de TVP ou embolia pulmonar nos 12 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
- Histórico de sangramento significativo que requer hospitalização nos 12 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
- Pacientes recebendo terapia de anticoagulação terapêutica ou profilática
- Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPYD)
- Quimioterapia prévia é permitida desde > 28 dias desde a última administração e qualquer toxicidade foi resolvida para NCI CTCAE grau 1 ou menos
- Outra condição psicológica, social ou médica, achado do exame físico ou uma anormalidade laboratorial que o investigador considere que tornaria o paciente um candidato ruim ao estudo ou poderia interferir no cumprimento do protocolo ou na interpretação dos resultados do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Grupo de dosagem 1
|
Enadenotucirev é um adenovírus oncolítico de replicação viva; é considerada uma substância infecciosa BioSafety Level 1 (BSL-1).
A capecitabina é um quimioterápico licenciado para uso no câncer retal, é um precursor não citotóxico do citotóxico 5-fluorouracil.
Devido ao fato de a capecitabina não ser tomada nos dias de administração do Enadenotucirev, ela é considerada um medicamento experimental neste estudo.
50 Gy/25#
|
|
Experimental: Grupo de dosagem 2
|
Enadenotucirev é um adenovírus oncolítico de replicação viva; é considerada uma substância infecciosa BioSafety Level 1 (BSL-1).
A capecitabina é um quimioterápico licenciado para uso no câncer retal, é um precursor não citotóxico do citotóxico 5-fluorouracil.
Devido ao fato de a capecitabina não ser tomada nos dias de administração do Enadenotucirev, ela é considerada um medicamento experimental neste estudo.
50 Gy/25#
|
|
Experimental: Grupo de dosagem 3
|
Enadenotucirev é um adenovírus oncolítico de replicação viva; é considerada uma substância infecciosa BioSafety Level 1 (BSL-1).
A capecitabina é um quimioterápico licenciado para uso no câncer retal, é um precursor não citotóxico do citotóxico 5-fluorouracil.
Devido ao fato de a capecitabina não ser tomada nos dias de administração do Enadenotucirev, ela é considerada um medicamento experimental neste estudo.
50 Gy/25#
|
|
Experimental: Grupo de dosagem 4
|
Enadenotucirev é um adenovírus oncolítico de replicação viva; é considerada uma substância infecciosa BioSafety Level 1 (BSL-1).
A capecitabina é um quimioterápico licenciado para uso no câncer retal, é um precursor não citotóxico do citotóxico 5-fluorouracil.
Devido ao fato de a capecitabina não ser tomada nos dias de administração do Enadenotucirev, ela é considerada um medicamento experimental neste estudo.
50 Gy/25#
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Número de participantes que tiveram uma dose limitando a toxicidade (DLT) após o tratamento com enadenotucirev e quimiorradioterapia (capecitabina e radiação) em 1 de 4 cronogramas de dosagem diferentes.
Prazo: Desde o primeiro dia do tratamento até a semana 13 (13 semanas +/- 3 dias)
|
A escalada da dose para este julgamento foi informada por um período de reavaliação contínua de eventos (Tite CRM).
Esse modelo estatístico também foi capaz de determinar o cronograma ideal de dose de enadenotucirev que pode ser administrado com quimiorradiação (cronograma de tratamento mais alto, resultando em menos de 30% da taxa de toxicidade da dose).
A definição de um DLT para este estudo pode ser encontrada na seção de descrição do estudo deste registro.
|
Desde o primeiro dia do tratamento até a semana 13 (13 semanas +/- 3 dias)
|
|
A ressonância magnética (RM) no grau de regressão tumoral em uma escala de 1-5 para pacientes tratados com enadenotucirev entregues em conjunto com quimiorradioterapia (capecitabina e radiação) em 1 de 4 cronogramas de dosagem diferentes.
Prazo: 13 semanas após o início do tratamento (+/- 3 dias)
|
Informar a dose e a frequência ideais de enadenotucirev que podem ser administradas com quimiorradiação. O grau de regressão do tumor de ressonância magnética utiliza a seguinte escala e, para os fins da análise de teste e escalada da dose, as pontuações de 1 ou 2 foram classificadas como respondentes e pontuações de 3, 4 ou 5 foram classificados como não respondedores:
|
13 semanas após o início do tratamento (+/- 3 dias)
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Número de pacientes que completam pelo menos 80% da dose pretendida de capecitabina e pelo menos 20 frações de radioterapia.
Prazo: Desde o início do tratamento até o fim do tratamento (9 semanas)
|
Capacidade de fornecer enadenotucirev simultaneamente com a quimiorradiação, com base na tolerância ao tratamento para a combinação de enadenotucirev, capecitabina e radiação.
|
Desde o início do tratamento até o fim do tratamento (9 semanas)
|
|
Número de participantes com resposta completa patológica (PCR) de tumor após ressecção (encenada de acordo com as diretrizes do Royal College of Pathologists).
Prazo: 4-6 semanas após a cirurgia (no mínimo 18 semanas após o início do tratamento)
|
Medir a taxa de resposta local à terapia combinada após o tratamento com enadenotucirev, capecitabina e radioterapia.
A resposta completa patológica (PCR) só foi observável em pacientes submetidos à cirurgia.
O tumor final ressecado foi avaliado por um patologista gastrointestinal inferior experiente e encenado de acordo com o Royal College of Patologists recomendou conjuntos de dados padrão conforme o padrão de atendimento.
A resposta completa patológica (PCR) é encenada como YPT0N0 - uma regressão completa do tumor primário (YPT0), com invasão tumoral (residual) (residual) dos linfonodos (YPN0). Essa notação faz parte do sistema de organização de TNM usado na oncologia , onde "t" representa o tamanho e a extensão do tumor principal, e "n" descreve a presença de câncer em linfonodos próximos.
|
4-6 semanas após a cirurgia (no mínimo 18 semanas após o início do tratamento)
|
|
Pontuação retal neoadjuvante (NAR) em uma escala de 0 a 100 após a ressecção.
Prazo: 4-6 semanas após a cirurgia (no mínimo 18 semanas após o início do tratamento)
|
Medir a taxa de resposta local à terapia combinada após o tratamento com enadenotucirev, capecitabina e radioterapia. A pontuação retal neoadjuvante (NAR) varia de 0 a 100, onde uma pontuação mais alta equivale a um pior prognóstico. O escore NAR supera a resposta completa patológica (PCR) na previsão de sobrevida livre de doenças (DFS) e sobrevida global (OS) em ensaios clínicos usando terapia neoadjuvante para câncer retal. Da mesma forma, tem um bom desempenho na previsão de DFs e OS em ensaios usando quimioterapia pré-OP e quimiorradioterapia. Ref: George TJ, Allegra CJ, Yothers G. Score de retal neoadjuvante (NAR): um novo ponto final substituto em ensaios clínicos de câncer retal. Curr Colorectal Cancer Rep. 2015; 11 (5): 275-80. NAR = [5pn - 3 (ct - pt) + 12]^2/9,61 Onde: A CT é um elemento do conjunto {1, 2, 3, 4}, Pt está em {0, 1, 2, 3, 4}, pn está em {0, 1, 2}. Estágio de tumor clínico da TC, estágio do tumor patológico de Pt, estágio nodal patológico da PN |
4-6 semanas após a cirurgia (no mínimo 18 semanas após o início do tratamento)
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Analisar alterações no DNA tumoral circulante em resposta à quimiorradiação e Enadenotucirev
Prazo: Linha de base (pré 1ª dose de ataque), semana 4, semana 13 e visita de 4 a 6 semanas após a cirurgia
|
A análise do ctDNA explorará a eliminação do ctDNA e quaisquer/ou mudanças emergentes no ctDNA persistente
|
Linha de base (pré 1ª dose de ataque), semana 4, semana 13 e visita de 4 a 6 semanas após a cirurgia
|
|
Identificar a 'prova de conceito' que o enadenotucirev replica no tumor.
Prazo: Arquivo, biópsia da semana 4 e amostra de ressecção
|
O arquivo dos pacientes, a biópsia da semana 4 e a amostra de ressecção serão processados e corados para a presença de uma capa de proteína hexon, gDNA viral.
Isso identificará o vírus e permitirá que a análise confirmatória (sim/não) seja concluída para determinar se o vírus está presente apenas nas células tumorais ou não.
|
Arquivo, biópsia da semana 4 e amostra de ressecção
|
|
Analisar as mudanças na expressão gênica no câncer retal em resposta ao Enadenotucirev
Prazo: Linha de base (ou seja, arquivamento), biópsia da semana 4 e amostra de ressecção
|
Arquivo de pacientes, biópsia da semana 4 e amostra de ressecção serão processados usando sequenciamento de RNA para analisar a expressão de RNA do genoma inteiro e a expressão do gene de nanostring
|
Linha de base (ou seja, arquivamento), biópsia da semana 4 e amostra de ressecção
|
|
Avaliar as mudanças nos táxons do microbioma durante a terapia
Prazo: Linha de base (pré-enad), Fim da semana 1/2, Fim da semana 4, Fim da semana 7, Semana 13
|
Extração de DNA e sequenciamento 16S e metatranscriptômica de amostras fecais
|
Linha de base (pré-enad), Fim da semana 1/2, Fim da semana 4, Fim da semana 7, Semana 13
|
|
Analisar o microambiente imunológico conforme evidenciado por infiltrados de células imunes
Prazo: Tecido tumoral de arquivo, biópsia da semana 4, amostra de ressecção
|
Imuno-histoquímica multiplex de marcadores de células imunes
|
Tecido tumoral de arquivo, biópsia da semana 4, amostra de ressecção
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Maria Hawkins, MD FRCR MRCP, University of Oxford
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças Intestinais
- Neoplasias gastrointestinais
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças Gastrointestinais
- Neoplasias Colorretais
- Neoplasias Intestinais
- Doenças retais
- Neoplasias retais
- Agentes Antineoplásicos
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Capecitabina
Outros números de identificação do estudo
- OCTO_081
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .