국소적으로 진행된 직장암에서 방사선 감작제로서 Enadenotucirev를 사용한 화학방사선 요법 (CEDAR)
국소적으로 진행된 직장암에서 화학방사선 요법과 병용하여 새로운 종양 용해 바이러스인 Enadenotucirev 정맥 주사의 안전성, 내약성 및 생물학적 효과에 대한 1상 시험
수술과 함께 화학방사선요법(CRT)을 사용하는 것은 국소적으로 진행된 직장암 치료의 표준 치료입니다. 그러나 일부 환자는 방사선에 잘 반응하지 않습니다.
더 적은 독성을 초래하는 보다 발전된 방사선 요법 기술은 이제 우리가 새로운 항암제를 표준 치료에 결합할 수 있음을 의미합니다. 이러한 방식으로 조기에 종양을 표적으로 삼으면 응답률을 향상시킬 수 있습니다.
에나데노투시레프는 암세포만을 표적으로 하는 특정 유형의 항암 바이러스입니다. 모든 바이러스와 같은 방식으로 작용하며 정상적인 비암세포가 아닌 암세포 내부에서 복제해야만 생존할 수 있다. 이것은 정상 세포에 직접적인 영향을 미치지 않고 종양을 선택적으로 표적으로 삼아 파괴할 수 있음을 의미합니다. 그것은 또한 암과 싸우는 것을 돕기 위해 신체의 면역 체계에서 세포를 끌어들이는 능력을 가지고 있습니다.
표준 화학방사선요법 치료에 에나데노투시레프를 추가하면 잠재적으로 거의 추가 부작용 없이 암세포에 복합적인 영향을 미칠 수 있습니다.
이 실험은 연속적인 각 환자가 받는 용량을 점진적으로 증가시킨 다음 바이러스 자체의 용량을 증가시킴으로써 제공할 바이러스의 최적 용량과 빈도를 결정하는 것을 목표로 합니다. 각 환자는 5주간의 표준 화학방사선 요법 치료 과정에 걸쳐 최소 3회, 최대 8회 용량을 받게 됩니다. 환자는 각 투약 그룹에서 과도한 부작용이 없는지 확인하기 위해 항상 면밀히 모니터링됩니다.
그런 다음 환자는 표준 치료의 일부로 수술을 받고 이 치료의 장기적인 효과를 결정하기 위해 최대 24개월 동안 추적 관찰됩니다.
이 임상시험은 다른 화학방사선요법 치료에 에나데노투시레프를 추가하는 것을 탐색할 가능성과 함께 향후 연구에서 사용할 수 있는 최적의 용량과 빈도를 결정하는 것을 목표로 합니다.
연구 개요
상세 설명
현재 결장직장암에서 새로운 방사선감작제를 식별하는 것은 괄약근 보존 수술을 고려하거나 수술을 용이하게 하기 위해 병기가 내려야 하는 환자에게 가장 필요한 분야입니다.
에나데노투시레프와 화학방사선 요법의 병용은 새로운 것이지만, 이 계열의 약제를 방사선 및 화학 요법과 병용하는 근거를 뒷받침하는 풍부한 증거가 있습니다.
Enadenotucirev는 전이성 또는 진행성 상피 종양의 전신 치료를 위해 개발 중인 그룹 B 종양 용해 바이러스입니다. Enadenotucirev는 키메라 아데노바이러스 11p형(Adp/adenovirus type 3(Ad3) 바이러스로 인간 HT-29 결장직장암을 활용한 7가지 혈청형의 아데노바이러스 풀에서 생성된 키메라 바이러스 라이브러리에서 생체 선택 과정을 통해 발견되었습니다. CRC) 세포.
에나데노투시레프는 정상(암이 아닌) 인간 세포에 대해 매우 제한적이거나 전혀 독성이 없는 인간 암종 세포에서 선택적이고 강력한 독성을 나타냅니다. 인간 외에 Enadenotucirev에 대해 알려진 허용 종은 없습니다. 종양 용해 요법의 주요 이점은 바이러스가 질병 세포에서만 복제된다는 것입니다. 즉, 약물의 농도가 병리 부위에서 증폭되어 건강한 조직보다 종양에서 더 높게 나타납니다. 바이러스 입자는 비허용 정상 조직에 도달할 때까지 종양 결절 내의 세포에서 세포로 확산되며 원칙적으로 만나는 모든 생존 가능한 종양 세포를 파괴합니다.
사람에 대한 에나데노투시레프의 작용기전에 대한 전반적인 이해는 아직 조사 중이지만, 현재 비임상 및 임상 연구를 통해 종양 용해성 바이러스의 항암 효능 메커니즘이 종양의 직접 감염 및 용해를 포함한다는 것이 잘 확립되었습니다. 그러나 종양 관련 항원 및 면역 염증 활성화 신호의 증가된 방출을 통해 자극된 면역 반응이 중요한 역할을 합니다.
CEDAR는 TiTECRM(Time to Event 지속적 재평가 방법)을 사용하는 이중 종점 용량 증량 1상 시험입니다. 반응 및 독성 종점은 최적의 투여 일정을 식별하기 위해 투여량 증량 모델에서 결합될 것입니다. 용량 결정은 3+3 모델의 경우와 같이 특정 용량의 데이터를 사용하는 대신 통계 모델을 사용하여 이루어집니다. 즉, 용량 결정을 위해 사용 가능한 모든 데이터를 사용합니다.
이 주요 목표는 먼저 연속적인 각 환자가 받는 용량을 점차적으로 증가시킨 다음 바이러스 자체의 용량을 증가시켜 바이러스의 최적 용량과 빈도를 결정하는 것입니다. 모든 참가자는 표준 화학방사선 요법을 시작하기 전 1-2주차에 3회의 부하 용량을 받습니다. 에나데노투시레프의 추가 용량은 표준 화학방사선요법 후 또는 도중 및 후에 제공되며 이는 6개의 다른 용량 그룹 중 어느 것에 할당되었는지에 따라 다릅니다. 투여량은 1x1012 바이러스 입자(VP) 또는 3x1012vp 사이에서 다양합니다.
각 환자는 9주 동안 최소 3회, 최대 8회까지 접종을 받게 됩니다. 환자는 각 투약 그룹에서 과도한 부작용이 없는지 확인하기 위해 항상 면밀히 모니터링됩니다.
그런 다음 환자는 표준 치료의 일부로 수술을 받고 이 치료의 장기적인 효과를 결정하기 위해 최대 24개월 동안 추적 관찰됩니다.
무진행 생존 및 국부적 실패에 대한 데이터는 12개월 및 24개월에 일상적인 임상 치료 팀에 요청됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Cardiff, 영국, CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre
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Glasgow, 영국, G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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London Borough of Sutton, 영국, SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Oxford, 영국, OX3 7LE
- The Churchill Hospital, Oxford University Hospitals Trust
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 조직학적으로 확인된 직장의 침윤성 선암종
- 주위 절제면이 위협받거나(cT3mrf+ve) 인접 장기가 포함된 골반 MRI로 정의된 국소 진행성 대장암, 또는 거근 또는 골반 측벽 림프절 확대 또는 다학제에 의해 선택된 수준 이하의 낮은 종양 TNM 분류에 관계없이 선행(화학)방사선 요법 치료를 위한 팀 MDT
- 근치적 치료에 적합한 소수 전이성 질환을 가진 환자는 부위별 MDT가 화학방사선 요법에 적합하다고 판단하는 경우 허용됩니다.
- 남성 또는 여성, 연령 ≥ 18년
- 0 - 1의 ECOG 수행 점수
- 환자는 시험 기간 동안 계획된 생검, 후속 방문 및 검사 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
- 서면(서명 및 날짜 포함) 동의서
다음에 의해 입증된 적절한 신장 기능:
- 적절한 ≤1.5 ULN 및 예상 사구체 여과율(eGFR) ≥60mL/min/1.73m (측정된 크레아티닌 청소율 ≥60 mL/min) 및
스크리닝 및 기준선 음성 또는 미량에서 단백뇨에 대한 소변 딥스틱. 다음 중 하나의 요중 알부민 크레아티닌 비율(ACR)이 있는 환자는 1+ 결과로 포함될 수 있습니다.
(i) ≤3 mg/mmol 또는 (ii) >3 mg-<70 mg/mmol 및 24시간 소변 단백질 <0.2 g/24시간 및
- 혈청은 정상 범위 내에서 C3 및 C4를 보완합니다.
아래 표시된 범위 내의 혈액학적 및 생화학적 지수:
- 헤모글로빈: ≥90g/L
- 절대 호중구 수: ≥1.5x10^9/L
- 혈소판 수: ≥100x10^9/L
- 빌리루빈: < 1.5 정상 상한
- 아스파르테이트 트랜스아미나제 및/또는 알라닌 트랜스아미나제: ≤3 x 정상 상한
- INR: ≤1.5
- aPTT: 실험실 정상 범위 내
제외 기준:
- 효과적인 피임법을 사용하지 않는 임산부 또는 모유 수유 여성 또는 가임 여성.
- 폐 림프관염(전이성 질환이 있는 경우)
과거 병력:
- 기저 질환 및/또는 약물(예: 전신 코르티코스테로이드 또는 시클로스포린, 아자티오프린, 인터페론을 포함한 기타 면역억제제를 첫 시험 투여 전 4주 동안
- 비장절제술
- 이전 동종 또는 자가 골수 또는 장기 이식
- 전신 또는 면역억제제를 필요로 하는 자가면역질환 또는 증후군의 병력이 있거나 활동성, 알려진 또는 의심되는 자가면역질환 환자 백반증, 제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 질환으로 인한 잔류 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선 또는 외부 유발 요인 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태를 가진 환자는 등록이 허용됩니다.
- 특발성 폐 섬유증, 약물 유발성 폐렴의 병력 또는 컴퓨터 단층촬영 스캔에서 활동성 폐렴 또는 폐렴의 증거
- 활동성 바이러스 질환 또는 HIV, B형 간염 또는 C형 간염에 대해 알려진 양성 혈청 검사
- 활동성 감염의 임상적 진단과 관련된 항생제, 의사 모니터링 또는 재발성 발열 >38.0°C가 필요한 활동성 감염
- 이전 골반 방사선 요법
- 적절하게 치료된 자궁경부 자궁의 원뿔 생검 상피내 암종 및 비흑색종 피부 병변을 제외한 기타 활성 악성 종양
- 조절되지 않는 심폐 동반 질환(예: 심한 폐 섬유증, 지난 6개월 동안 부적절하게 조절된 협심증 또는 심근 경색증)
- 장 기능의 주요 장애(예: 중증 요실금, 크론병, >6 로페라마이드/일), 종양으로 인한 장 폐쇄 위험 - 예외적으로 기능 장애 결장절개술 수행
- 다음 항바이러스제 사용: 시험 치료의 첫 투여 전 7일 이내에 리바비린, 아데포비르, 라미부딘 또는 시도포비르
- 등록 전 28일 이내에 다른 연구용 제제로 치료하거나 다른 중재적 임상 시험에 참여. 중재 시험 및 관찰 연구에 대한 후속 조치가 허용됩니다.
- 연구 치료제의 첫 투여 전 12개월 동안 DVT 또는 폐색전증 병력
- 연구 치료제의 첫 투여 전 12개월 동안 입원을 요하는 상당한 출혈의 병력
- 치료적 또는 예방적 항응고 요법을 받고 있는 환자
- 알려진 디히드로피리미딘 탈수소효소(DPYD) 결핍
- 이전 화학요법은 마지막 투여 이후 >28일 동안 허용되며 모든 독성이 NCI CTCAE 등급 1 이하로 해결되었습니다.
- 다른 심리적, 사회적 또는 의학적 상태, 신체 검사 소견 또는 조사관이 환자를 좋지 않은 시험 후보로 만들거나 프로토콜 준수 또는 시험 결과 해석을 방해할 수 있다고 생각하는 실험실 이상
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 투약 그룹 1
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Enadenotucirev는 살아있는 복제 종양 용해성 아데노 바이러스입니다. BSL-1(BioSafety Level 1) 감염성 물질로 간주됩니다.
카페시타빈은 직장암에 사용이 허가된 화학요법 약물이며 세포독성 5-플루오로우라실의 비세포독성 전구체입니다.
Enadenotucirev 투약일에 카페시타빈을 복용하지 않기 때문에 이 임상 시험 내에서 연구 의약품으로 간주됩니다.
50Gy/25#
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실험적: 투약 그룹 2
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Enadenotucirev는 살아있는 복제 종양 용해성 아데노 바이러스입니다. BSL-1(BioSafety Level 1) 감염성 물질로 간주됩니다.
카페시타빈은 직장암에 사용이 허가된 화학요법 약물이며 세포독성 5-플루오로우라실의 비세포독성 전구체입니다.
Enadenotucirev 투약일에 카페시타빈을 복용하지 않기 때문에 이 임상 시험 내에서 연구 의약품으로 간주됩니다.
50Gy/25#
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실험적: 투약 그룹 3
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Enadenotucirev는 살아있는 복제 종양 용해성 아데노 바이러스입니다. BSL-1(BioSafety Level 1) 감염성 물질로 간주됩니다.
카페시타빈은 직장암에 사용이 허가된 화학요법 약물이며 세포독성 5-플루오로우라실의 비세포독성 전구체입니다.
Enadenotucirev 투약일에 카페시타빈을 복용하지 않기 때문에 이 임상 시험 내에서 연구 의약품으로 간주됩니다.
50Gy/25#
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실험적: 투약 그룹 4
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Enadenotucirev는 살아있는 복제 종양 용해성 아데노 바이러스입니다. BSL-1(BioSafety Level 1) 감염성 물질로 간주됩니다.
카페시타빈은 직장암에 사용이 허가된 화학요법 약물이며 세포독성 5-플루오로우라실의 비세포독성 전구체입니다.
Enadenotucirev 투약일에 카페시타빈을 복용하지 않기 때문에 이 임상 시험 내에서 연구 의약품으로 간주됩니다.
50Gy/25#
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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4 개의 상이한 투여 일정 중 1 개에서 EnadenotucireV 및 Chemoradiotherapy (Capecitabine 및 방사선)로 치료 한 후 용량 제한 독성 (DLT)을 가진 참가자의 수.
기간: 치료 1 일부터 13 주까지 (13 주 +/- 3 일)
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이 시험에 대한 용량 에스컬레이션은 이벤트 지속적인 재평가 방법 (Tite CRM)에 시간에 통보되었습니다.
이 통계 모델은 또한 화학 방사선으로 투여 될 수있는 EnadenotucireV의 최적 용량 일정을 결정할 수 있었다 (가장 높은 치료 일정이 30% 미만의 용량 제한 독성 속도를 초래 함).
이 시험에 대한 DLT의 정의는이 기록의 연구 설명 섹션에서 찾을 수 있습니다.
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치료 1 일부터 13 주까지 (13 주 +/- 3 일)
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4 개의 상이한 투여 일정 중 1 개에서 화학 방사선 요법 (capecitabine 및 방사선)과 함께 전달 된 EnadenotucireV로 치료받은 환자의 경우 1-5의 척도에서 자기 공명 영상 (MRI) 종양 회귀 등급.
기간: 치료 시작 13 주 (+/- 3 일)
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화학 방사선으로 투여 될 수있는 enadenotucirev의 최적 용량 및 빈도를 알리기 위해. MRI 종양 회귀 등급은 다음 척도를 사용하고 시험 분석 및 용량 에스컬레이션의 목적으로 1 또는 2의 점수는 응답자로 분류되었고 3, 4 또는 5의 점수는 비 응답자로 분류되었습니다.
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치료 시작 13 주 (+/- 3 일)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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의도 된 capecitabine 용량의 80% 이상을 완료하는 환자의 수와 20 개 이상의 방사선 요법.
기간: 치료 시작부터 치료 종료 (9 주)
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Enadenotucirev, capecitabine 및 방사선의 조합에 대한 치료 내성에 기초하여 화학 방사선과 동시에 Enadenotucirev를 전달하는 능력.
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치료 시작부터 치료 종료 (9 주)
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절제 후 종양의 병리학 적 완전한 반응 (PCR)을 가진 참가자 수 (Royal College of Pathologists 지침에 따른 단계).
기간: 수술 후 4-6 주에 (치료 시작 후 최소 18 주)
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EnadenotucireV, Capecitabine 및 방사선 요법으로 치료 한 후 결합 된 요법에 대한 국소 반응 속도를 측정합니다.
병리학 적 완전 반응 (PCR)은 수술을받는 환자에서만 관찰 할 수있었습니다.
최종 절제된 종양은 숙련 된 낮은 위장 병리학 자에 의해 평가되었고, Royal College of Pathologists에 따라 치료 표준에 따라 표준 데이터 세트에 따라 단계적으로 진행되었습니다.
병리학 적 완전 반응 (PCR)은 림프절 (YPN0)의 (잔류) 종양 침습과 동시에 1 차 종양 (YPT0)의 완전한 회귀 (YPT0)의 완전한 회귀 (ypt0)로 무대에 올랐다.이 표기법은 종양학에 사용되는 TNM 병기 시스템의 일부이다. 여기서 "T"는 주 종양의 크기와 범위를 나타내며 "N"은 근처의 림프절에서 암의 존재를 설명합니다.
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수술 후 4-6 주에 (치료 시작 후 최소 18 주)
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절제술 후 0-100의 스케일에서 Neoadjuvant rectal (NAR) 점수.
기간: 수술 후 4-6 주에 (치료 시작 후 최소 18 주)
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EnadenotucireV, Capecitabine 및 방사선 요법으로 치료 한 후 결합 된 요법에 대한 국소 반응 속도를 측정합니다. Neoadjuvant rectal (NAR) 점수는 0-100이며, 여기서 더 높은 점수는 더 나쁜 예후와 동일합니다. NAR 점수는 직장암에 대한 신 보조 요법을 사용한 임상 시험에서 질병 자유 생존 (DFS) 및 전체 생존 (OS)을 예측할 때 병리학 적 완전 반응 (PCR)을 능가합니다. 유사하게 OP 전 화학 요법 및 화학 방사선 요법을 사용하여 시험에서 DFS 및 OS를 예측하는 데 잘 수행됩니다. Ref : George TJ, Allegra CJ, Yothers G. Neoadjuvant rectal (NAR) 점수 : 직장 암 임상 시험에서 새로운 대리 종점. Curr 결장암 Cancer Rep. 2015; 11 (5) : 275-80. NAR = [5PN -3 (CT -PT) + 12]^2 / 9.61 어디: CT는 세트 {1, 2, 3, 4}의 요소이며, pt는 {0, 1, 2, 3, 4}에 있으며, Pn은 {0, 1, 2}에 있습니다. CT 임상 종양 단계, PT 병리학 적 종양 단계, PN 병리학 적 결절 단계 |
수술 후 4-6 주에 (치료 시작 후 최소 18 주)
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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화학방사선 및 에나데노투시레프에 대한 반응으로 순환하는 종양 DNA의 변화를 분석하기 위해
기간: 기준선(1차 로딩 용량), 수술 방문 후 4주, 13주 및 4~6주
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ctDNA 분석은 ctDNA의 정리 및/또는 지속되는 ctDNA의 새로운 변화를 탐색합니다.
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기준선(1차 로딩 용량), 수술 방문 후 4주, 13주 및 4~6주
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Enadenotucirev가 종양에서 복제하는 '개념 증명'을 확인합니다.
기간: 보관, 4주 생검 및 절제 샘플
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환자 보관, 4주 생검 및 절제 샘플은 헥손 단백질 코트, 바이러스 gDNA의 존재에 대해 처리되고 염색됩니다.
이렇게 하면 바이러스를 식별하고 확인 분석(예/아니오)을 완료하여 바이러스가 종양 세포에만 존재하는지 여부를 결정할 수 있습니다.
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보관, 4주 생검 및 절제 샘플
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Enadenotucirev에 대한 직장암의 유전자 발현 변화 분석
기간: 기준선(즉, 보관), 4주 생검 및 절제 샘플
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환자 보관, 4주 생검 및 절제 샘플은 전체 게놈 RNA 발현 및 나노스트링 유전자 발현을 분석하기 위해 RNA 시퀀싱을 사용하여 처리됩니다.
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기준선(즉, 보관), 4주 생검 및 절제 샘플
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치료 중 마이크로바이옴 분류군의 변화를 평가하기 위해
기간: 기준선(pre-enad), 1주차/2주차 종료, 4주차 종료, 7주차 종료, 13주차
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대변 샘플에서 DNA 및 16S 시퀀싱 및 메타 전사체 추출
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기준선(pre-enad), 1주차/2주차 종료, 4주차 종료, 7주차 종료, 13주차
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면역 세포 침윤에 의해 입증되는 면역 미세 환경 분석
기간: 보관 종양 조직, 4주 생검, 절제 샘플
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면역 세포 마커의 다중 면역조직화학
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보관 종양 조직, 4주 생검, 절제 샘플
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Maria Hawkins, MD FRCR MRCP, University of Oxford
간행물 및 유용한 링크
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기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
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최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- OCTO_081
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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