プラチナ抵抗性HNSCCのWGAはニボルマブを受けた

1-1 がん治療における新規かつ有効な経路としての PD-1 経路 活性化 T 細胞に発現するプログラム死 1 (PD-1) 受容体は、発現するリガンド PD-L1 および PD-L2 によって関与します。腫瘍細胞および浸潤性免疫細胞による 1. 腫瘍 PD-L1 発現は一般に広範囲の癌で見られ、PD-1 と PD-L1 の相互作用、PD-L2 リガンドは T 細胞活性化を阻害し、腫瘍免疫逃避を促進します(すなわち、腫瘍細胞が免疫系による認識と排除を逃れるメカニズム) 2, 3. 上記のメカニズムに基づいて開発された免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) は、悪性黒色腫患者において良好な治療効果を示して成功を収めています4-8。 、肺がん 3、7、9-21、および腎細胞がん 12、22-24 現在まで。 おそらく非常に一般的な癌の経路 (PD-1 経路) を標的とするメカニズムにより、ICI は広範囲の癌で同等に有効であると思われ、同様の反応率は 20 ～ 30% である 25。 PD-1 経路は、さまざまな種類のがんの中に存在します。

1-2 サブポピュレーションの選択が有効性の向上に寄与する可能性がある 最近、2 つの PD1 阻害剤、ニボルマブとペンブロリズマブが大規模な臨床試験で異なる結果を示しました 11, 14。 これら 2 つの試験における亜集団選択戦略は、主な理由の 1 つとして広く考えられてきました。 ニボルマブから最も恩恵を受ける患者を PD-L1 で明確に層別化できないことを考えると、最良の反応を示した患者を正確に選択することは非常に重要であり、真に満たされていないニーズです。

1-3 重度の irAE を予測するための利用可能なバイオマーカーはまだ満たされていないニーズである もう 1 つの問題は、すべての ICI で重度の場合があり、場合によっては生命を脅かす免疫関連の有害事象 (irAE) が発生することです。 現在、このような irAE を予測するための適切なバイオマーカーはありません。 重度の irAE のリスクを予測できるバイオマーカーを特定することが不可欠です 25。

1-4 NGS 技術は、おそらく上記の 2 つの問題に対する解決策を提供する可能性がある 次世代シーケンシング (NGS) 技術が近年導入されており (図 1)、病状を表すゲノムを含むゲノムの解析が可能になっています 26, 27。 一般的に言えば、がん遺伝子変異の診断を改善するための 3 つの NGS アプローチがあります。(1) 一連の遺伝子のターゲットを絞った濃縮 (遺伝子パネル)、(2) 全エクソーム シーケンス (WES)、および (3) 全ゲノム シーケンス(WGS) 28. 3 つのオプションを比較すると、個人のゲノムに関する最も完全なデータセットを生成するため、理論的には WGS が優れたアプローチであることは明らかです (表 1)28。 最近の研究 29 は、WGS が (a) エクソームのより広い範囲、(b) イントロンバリアントの検出、および (c) 単一のエクソン欠失を含むすべての構造バリアントの呼び出しの重要な利点を提供すると結論付けました。ただし、コストとテスト時間により、WGS の日常的な使用は制限されていました。 手短に言えば、治療前の癌患者のための WGS は、精密医療の方法で特定の治療を受けるために、特定の特徴を持つ患者を選択するのに最も役立つ可能性があります 30-37。

1-5 宿主免疫（固有、宿主）とがん（体細胞、後天性）の相互作用は、全ゲノム解析でしか見られなかった WGS によって、「がん」の方向でニボルマブからのレスポンダーをどのように特定するかという問題にアプローチできました。部分（体性）」を従来通り。 別の方法として、この問題に「ホスト部分」でアプローチすることもできます。これは、WGS テストの利点でもあります。

WGS分析では、ゲノムワイド関連研究（GWAS）分析を使用して、多数の罹患症例の一般的な遺伝的変異を罹患していない対照のものと比較して、疾患との関連が存在するかどうかを判断できます.38、39. GWAS は、ヒトゲノム全体で数百万の一塩基多型 (SNP) が特定され、これらの SNP のサブセットが連鎖不平衡を介して共通の遺伝的変異を捕捉 (「タグ付け」) できるという認識によって可能になりました 40。 WGS での SNP 分析により、どの患者がニボルマブに反応する可能性が高いかを予測するために、遺伝子型の特徴を見つけることを提案しました。

さらなる仮説では、T 細胞経路に加えて B 細胞シグナル伝達経路の上流と下流を分析できます。 現在、ほとんどすべての研究は、PD-1-PD-L1 阻害剤を調査する際に T 機能分析に取り組んでいます。 B 細胞またはナチュラル キラーの経路でさえ、T 細胞の活性化に何らかの役割を果たし、免疫療法の反応を予測するのに役立つ可能性があるという仮説を立てています。

1-6 ICI 前の層別化のための NGS の現在の証拠 現在、WGS 法を使用して設計を実行するために利用できるデータはごくわずかです。 2016年、木村ら。米国の 25 は、標的パネル NGS を使用して強力な T 細胞応答を証明し、無症状の自己免疫疾患患者を除外することが免疫チェックポイント阻害剤による治療に非常に重要であることをさらに示唆しました 25。 ヤグモア等。 (2016) パネル NGS (ファウンデーション ワン パネル) も使用し、変異負荷の高い腫瘍における免疫チェックポイント遮断の使用が OS の改善と関連していることを発見しました。 彼らはさらに、腫瘍ゲノムの評価が免疫療法の利益を予測できる可能性があることを示唆しました 41。 ヴォス等。 (2016) は、ASCO の RCC 患者で WES と RNA-Seq を使用した予備データを発表しました。 彼らは、体細胞変異、特に腫瘍新生抗原を引き起こす変異、および分子免疫コンパートメント間の平衡が、ニボルマブによる治療効果の決定要因であり、将来の研究を保証する可能性があることを発見した. 別のチーム (de Velasco ら) も、mRCC におけるニボルマブの臨床的利益を説明するために、DNA レベルと RNA レベルの両方のデータが関連している可能性があることを発見しました。 他の腫瘍タイプの結果とは対照的に、ニボルマブに応答した患者は、免疫関連の遺伝子発現が応答に関連している可能性がありますが、より多くの変異腫瘍を持っていませんでした 43. ただし、彼らの研究のサンプルサイズ、性質上レトロスペクティブ、研究規模、および NGS メソッドはすべて比較的小さいものです。

図 1. 遺伝子解析の最近の進歩.44

図 2. NGS 分析のいくつかの方法の違い。 45

1-7 研究の目的と簡単なデザイン 明らかにニボルマブの恩恵を受ける可能性のあるサブグループを選択するために、前向き観察研究を提案しています。 全ゲノム研究（WGS）分析は、（1）シスプラチン抵抗性であり、その後（2）ニボルマブ（少なくとも4回の投与）を受け、（3）3-ニボルマブから4ヶ月。 2 週間ごとに 2 ～ 3 mg/kg の用量でニボルマブ単独を投与した後 (+/- 7 日が許容される可能性があります)、推定サンプル サイズは 80 になるように設計されました。統計的有意性の最小要件が与えられます。 この前向き観察研究で発見された特定のバイオシグネチャーは、精密免疫腫瘍医学、特にニボルマブに大きく貢献する可能性があります。