WGA en HNSCC refractario al platino se sometió a Nivolumab

1-1 La vía PD-1 como vía novedosa y eficaz en el tratamiento del cáncer El receptor de muerte programada 1 (PD-1), que se expresa en las células T activadas, se acopla a los ligandos PD-L1 y PD-L2, que se expresan por las células tumorales y las células inmunitarias infiltrantes 1. La expresión de PD-L1 tumoral se observa comúnmente en un amplio espectro de cánceres, y la interacción entre PD-1 y PD-L1, los ligandos PD-L2 inhiben la activación de las células T y promueven el escape inmunitario del tumor (es decir, el mecanismo por el cual las células tumorales escapan al reconocimiento y la eliminación por parte del sistema inmunitario) 2, 3. Los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) desarrollados sobre la base del mecanismo anterior han demostrado su éxito con una buena eficacia en el tratamiento de pacientes con melanoma4-8 , cáncer de pulmón3, 7, 9-21 y carcinoma de células renales12, 22-24 hasta la fecha. Debido al mecanismo de dirigirse a vías de cáncer probablemente muy comunes (vía PD-1), los ICI parecen ser igualmente efectivos en una amplia gama de cánceres con una tasa de respuesta similar del 20-30 % 25, ​​lo que indica un defecto inmunitario común en La vía PD-1 existe entre los diversos tipos de cáncer.

1-2 La selección de subpoblaciones posiblemente podría contribuir a una mayor eficacia Recientemente, dos inhibidores de PD1, Nivolumab y Pembrolizumab, mostraron sus diferentes resultados en ensayos clínicos a gran escala 11, 14. Las estrategias de selección de subpoblaciones en estos 2 ensayos se han considerado ampliamente como una de las principales razones. Una selección precisa de pacientes con la mejor respuesta está críticamente justificada y es una necesidad verdaderamente insatisfecha, dado que PD-L1 no puede estratificar claramente a los pacientes que se beneficiarán más de Nivolumab.

1-3 La falta de biomarcadores disponibles para predecir los irAE graves es una necesidad insatisfecha. Otro problema es que todas las ICI tienen ocasionalmente eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) graves y, en ocasiones, potencialmente mortales. En la actualidad, no se dispone de un buen biomarcador para predecir tales irAE. Es imperativo identificar los biomarcadores que puedan predecir el riesgo de irAEs severos 25.

1-4 La tecnología NGS probablemente podría proporcionar soluciones a los 2 problemas anteriores. La tecnología de secuenciación de próxima generación (NGS) se ha introducido en los últimos años (Fig. 1), y permite el análisis de genomas, incluidos los que representan estados de enfermedad 26, 27. En términos generales, existen tres enfoques de NGS para mejorar el diagnóstico de las mutaciones genéticas del cáncer: (1) enriquecimiento dirigido de un conjunto de genes (panel de genes), (2) secuenciación del exoma completo (WES) y (3) secuenciación del genoma completo (WGS) 28. Al comparar las tres opciones, está claro que, teóricamente, WGS es el enfoque superior, ya que producirá el conjunto de datos más completo sobre el genoma de un individuo (Tabla 1)28. Un estudio reciente 29 concluyó que WGS ofrece ventajas significativas de (a) mayor cobertura del exoma, (b) detección de variantes intrónicas y (c) llamada de todas las variantes estructurales, incluidas las eliminaciones de un solo exón; sin embargo, los costos y el tiempo de prueba limitaron el uso rutinario de WGS. En resumen, WGS para pacientes con cáncer antes del tratamiento podría ayudar a seleccionar pacientes con firma(s) específica(s) para recibir tratamiento específico en forma de medicina de precisión 30-37.

1-5 La interacción entre la inmunidad del huésped (inherente, huésped) y el cáncer (somático, adquirido) solo se pudo ver en el análisis del genoma completo. Por medio de WGS, pudimos abordar la cuestión de cómo identificar a los respondedores de Nivolumab en la dirección de "cáncer". parte (somática)" convencionalmente. De otra manera, también podríamos abordar esta pregunta por "parte del anfitrión", que también son las ventajas de las pruebas WGS.

En el análisis WGS, podríamos usar el análisis de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) para comparar variantes genéticas comunes en un gran número de casos afectados con aquellos en controles no afectados para determinar si existe una asociación con la enfermedad 38, 39. Los GWAS han sido posibles gracias a la identificación de millones de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en todo el genoma humano y la comprensión de que un subconjunto de estos SNP puede capturar ("marcar") la variación genética común a través del desequilibrio de ligamiento 40. Mediante el análisis de SNP en WGS, propusimos encontrar características genotípicas para predecir qué pacientes podrían responder con mayor probabilidad a Nivolumab.

En otra hipótesis, podríamos analizar aguas arriba y aguas abajo de la vía de señalización de células B además de la vía de células T. Actualmente, casi todos los estudios abordaron el análisis funcional T al investigar los inhibidores de PD-1-PD-L1. Nuestra hipótesis es que las células B o incluso la vía del asesino natural podrían desempeñar algunos papeles en la activación de las células T para ayudarnos a predecir la respuesta de la inmunoterapia.

1-6 Evidencia actual de NGS para estratificación ante ICIs Actualmente, hay muy pocos datos disponibles que lleven a cabo un diseño usando el método WGS. En 2016, Kimura et al. 25 de los EE. UU. utilizó NGS de panel específico para demostrar una fuerte respuesta de las células T y sugirió además que excluir a los pacientes con enfermedad autoinmune subclínica es muy importante para el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario 25. Yaghmour et al. (2016) también utilizaron un panel NGS (panel Foundation One) y encontraron que el uso del bloqueo del punto de control inmunitario en tumores con mayor carga mutacional se asoció con una mejor SG. Además, sugirieron que la evaluación de los genomas tumorales puede predecir el beneficio de la inmunoterapia 41. Voss et al. (2016) presentaron sus datos preliminares utilizando WES y RNA-Seq en pacientes con RCC en ASCO. Descubrieron que las mutaciones somáticas, particularmente aquellas que causan neoantígenos tumorales, y el contrapeso entre los compartimentos inmunes moleculares pueden ser determinantes del beneficio del tratamiento con Nivolumab y justifican un estudio futuro 42. Otro equipo (de Velasco et al.) también encontró que los datos a nivel de ADN y ARN pueden ser relevantes para explicar el beneficio clínico de nivolumab en mRCC. En contraste con los resultados de otros tipos de tumores, los que respondieron a nivolumab no tenían más tumores mutados, aunque la expresión de genes relacionados con el sistema inmunitario puede estar relacionada con la respuesta 43. Sin embargo, sus tamaños de muestra de estudio, naturaleza retrospectiva, escala de estudio y métodos NGS son relativamente pequeños.

Figura 1. Avances recientes del análisis genético.44

Fig. 2. Las diferencias entre varios métodos de análisis NGS. 45

1-7 Propósito del estudio y breve diseño Para elegir un subgrupo que podría beneficiarse claramente de Nivolumab, proponemos un estudio observacional prospectivo. El análisis del estudio del genoma completo (WGS) se realizará en tejidos cancerosos archivados de pacientes que (1) eran refractarios al cisplatino y posteriormente (2) recibieron Nivolumab (al menos 4 dosis) y (3) completaron la evaluación de la respuesta de imágenes en 3- 4 meses después de Nivolumab. El tamaño de muestra estimado se diseñó para ser 80, incluidos 20 respondedores y 60 no respondedores (diseño 1:3) después de Nivolumab solo en una dosis de 2-3 mg/kg cada 2 semanas (+/- 7 días podrían permitirse), dado el requisito mínimo de significación estadística. Las firmas biológicas específicas encontradas en este estudio observacional prospectivo posiblemente podrían contribuir en gran medida a la medicina inmunooncológica de precisión, especialmente Nivolumab.