WGA platinaa kestävässä HNSCC:ssä Kävi nivolumabi

1-1 PD-1 -reitti uutena ja tehokkaana reittinä syövän hoidossa Aktivoituneissa T-soluissa ilmentyvää ohjelmoitua kuoleman 1 (PD-1) -reseptoria sitovat ligandit PD-L1 ja PD-L2, jotka ilmentyvät. kasvainsolujen ja tunkeutuvien immuunisolujen toimesta 1. Kasvaimen PD-L1-ilmentymistä havaitaan yleisesti laajalla syöpien kirjolla, ja PD-1:n ja PD-L1:n, PD-L2-ligandien välinen vuorovaikutus estää T-solujen aktivaatiota ja edistää kasvaimen immuunivastetta. (eli mekanismi, jolla tuumorisolut pakenevat immuunijärjestelmän tunnistamisen ja eliminoimisen kautta) 2, 3. Yllä olevan mekanismin perusteella kehitetyt immuunitarkastuspisteen estäjät (ICI) ovat osoittaneet menestyksensä hyvällä hoidon tehokkuudella potilailla, joilla on melanooma4-8 , keuhkosyöpä3, 7, 9-21 ja munuaissolusyöpä12, 22-24 tähän mennessä. Johtuen mekanismista, joka kohdistuu luultavasti hyvin yleisiin syövän reitteihin (PD-1-reitti), ICI:t näyttävät olevan yhtä tehokkaita useissa eri syövissä ja vastaava vasteprosentti on 20-30 % 25 , mikä viittaa yhteiseen immuunihäiriöön PD-1-reitti on olemassa erityyppisten syöpien joukossa.

1-2 Alapopulaatioiden valinta voisi mahdollisesti edistää parempaa tehoa Äskettäin kaksi PD1-estäjää, nivolumabi ja pembrolitsumabi, osoittivat erilaiset tulokset laajamittaisissa kliinisissä tutkimuksissa 11, 14. Osapopulaatioiden valintastrategioita näissä kahdessa kokeessa on pidetty laajalti yhtenä tärkeimmistä syistä. Parhaan vasteen saaneiden potilaiden tarkka valinta on kriittisesti perusteltua, ja tarve on todella täyttämätön, koska PD-L1 ei pysty selkeästi erottelemaan potilaita, jotka hyötyvät eniten nivolumabista.

1-3 Ei saatavilla biomarkkereita vakavien irAE-tapahtumien ennustamiseksi. Tarve on tyydyttämätön Toinen ongelma on, että kaikilla ICI:illä on toisinaan vakavia ja joskus hengenvaarallisia immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia (irAE). Tällä hetkellä ei ole saatavilla hyvää biomarkkeria tällaisten irAE:iden ennustamiseen. On välttämätöntä tunnistaa biomarkkerit, jotka voivat ennustaa vakavien irAE-riskin 25.

1-4 NGS-teknologia voisi luultavasti tarjota ratkaisuja yllä oleviin kahteen ongelmaan. Seuraavan sukupolven sekvensointitekniikka (NGS) on otettu käyttöön viime vuosina (kuva 1), ja se mahdollistaa genomien analysoinnin, mukaan lukien sairaustiloja 26, 27 edustavat genomit. Yleisesti ottaen on olemassa kolme NGS-lähestymistapaa syövän geenimutaatioiden diagnosoinnin parantamiseksi: (1) geenijoukon kohdennettu rikastaminen (geenipaneeli), (2) koko eksomin sekvensointi (WES) ja (3) koko genomin sekvensointi. (WGS) 28. Kun verrataan kolmea vaihtoehtoa, on selvää, että teoreettisesti WGS on ylivoimainen lähestymistapa, koska se tuottaa täydellisimmän tietojoukon yksilön genomista (taulukko 1)28. Äskettäisessä tutkimuksessa 29 todettiin, että WGS tarjoaa merkittäviä etuja (a) laajemman eksomin kattavuuden, (b) intronisten varianttien havaitsemisen ja (c) kaikkien rakenteellisten varianttien kutsumisen, mukaan lukien yksittäisen eksonin deleetiot; kuitenkin kustannukset ja testausaika rajoittivat WGS:n rutiininomaista käyttöä. Lyhyesti sanottuna WGS syöpäpotilaille ennen hoitoa voisi mitä todennäköisimmin auttaa valitsemaan potilaat, joilla on tietyt allekirjoitukset, jotka saavat erityistä hoitoa tarkkuuslääketieteen tavalla 30-37.

1-5 Isäntäimmuniteetin (luonnollinen, isäntä) ja syövän (somaattinen, hankittu) vuorovaikutus nähtiin vain koko genomianalyysissä. WGS:n avulla voisimme lähestyä kysymystä siitä, kuinka tunnistaa nivolumabista vastaavat "syövän" suuntaan. osa (somaattinen)" perinteisesti. Toisella tavalla voisimme myös lähestyä tätä kysymystä "isäntäosan" avulla, mikä on myös WGS-testauksen etuja.

WGS-analyysissä voisimme käyttää genominlaajuisia assosiaatiotutkimuksia (GWAS) vertaillaksemme yleisiä geneettisiä muunnelmia suuressa määrässä sairastuneita tapauksia niihin verrokkeihin, joilla ei ole vaikutusta, määrittääksemme, onko yhteys sairauteen olemassa 38, 39. GWAS on tehty mahdolliseksi tunnistamalla miljoonia yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP:t) ihmisen genomissa ja ymmärtämällä, että näiden SNP:iden osajoukko voi vangita ("tag") yhteisen geneettisen muunnelman kytkentäepätasapainon kautta 40. SNP-analyysillä WGS:ssä ehdotimme genotyyppisten ominaisuuksien löytämistä ennustaaksemme, mitkä potilaat voisivat mahdollisesti reagoida Nivolumabiin.

Lisähypoteesissa voisimme analysoida B-solujen signalointireitin ylä- ja alavirtaan T-solureitin lisäksi. Tällä hetkellä lähes kaikki tutkimukset käsittelivät T-funktionaalista analyysiä tutkittaessa PD-1-PD-L1-estäjiä. Oletamme, että B-soluilla tai jopa luonnollisella tappajareitillä voi olla jokin rooli T-solujen aktivoinnissa, mikä auttaa meitä ennustamaan immunoterapian vastetta.

1-6 Nykyiset todisteet NGS:stä kerrostumiselle ennen ICI:itä Tällä hetkellä käytettävissä on vain hyvin vähän tietoja WGS-menetelmää käyttävästä suunnittelusta. Vuonna 2016 Kimura ym. 25 Yhdysvalloista käytti kohdennettua paneeli-NGS:ää osoittamaan vahvan T-soluvasteen ja lisäksi ehdotettiin, että potilaiden, joilla on subkliininen autoimmuunisairaus, poissulkeminen on erittäin tärkeää hoidettaessa immuunitarkistuspisteen estäjillä 25. Yaghmour et ai. (2016) käytti myös paneeli-NGS-paneelia (Foundation One -paneeli) ja havaitsi, että immuunitarkistuspisteen salpauksen käyttö kasvaimissa, joilla on suurempi mutaatiokuormitus, liittyi parantuneeseen käyttöjärjestelmään. He ehdottivat lisäksi, että kasvaingenomien arviointi voi ennustaa immunoterapian hyötyä 41. Voss et ai. (2016) esittelivät alustavat tiedot WES:n ja RNA-Seq:n avulla potilaista, joilla on RCC ASCO:ssa. He havaitsivat, että somaattiset mutaatiot, erityisesti neoantigeenejä aiheuttavat somaattiset mutaatiot, ja vastapaino molekyylien immuuniosastojen välillä voivat olla Nivolumabin hoidon hyötyjen määrääviä tekijöitä ja ansaita tulevan tutkimuksen 42. Toinen ryhmä (de Velasco et al.) havaitsi myös, että sekä DNA- että RNA-tason tiedot voivat olla merkityksellisiä selitettäessä nivolumabin kliinistä hyötyä mRCC:ssä. Toisin kuin muista kasvaintyypeistä saaduilla tuloksilla, nivolumabille reagoineilla ei ollut enemmän mutatoituneita kasvaimia, vaikka immuunijärjestelmään liittyvä geeniekspressio saattaa liittyä vasteeseen 43. Niiden tutkimusotoskoot, luonteeltaan retrospektiivinen, tutkimuksen mittakaava ja NGS-menetelmät ovat kuitenkin suhteellisen pieniä.

Kuva 1. Geneettisen analyysin viimeaikaiset edistysaskeleet.44

Kuva 2. Erot useiden NGS-analyysimenetelmien välillä. 45

1-7 Tutkimuksen tarkoitus ja lyhyt suunnittelu Valitaksemme alaryhmän, joka voisi selvästi hyötyä nivolumabista, ehdotamme prospektiivista havainnointitutkimusta. Koko genomitutkimuksen (WGS) analyysi suoritetaan arkistoiduille syöpäkudoksille potilailta, jotka olivat (1) sisplatiiniresistenttejä ja sen jälkeen (2) saivat nivolumabia (vähintään 4 annosta) ja (3) olivat suorittaneet kuvantamisvasteen arvioinnin 3. 4 kuukautta Nivolumabin jälkeen. Arvioiduksi otoskooksi suunniteltiin 80, mukaan lukien 20 reagoivaa ja 60 reagoimatonta (1:3 malli) pelkän nivolumabin annoksella 2-3 mg/kg joka toinen viikko (+/- 7 päivää voidaan sallia), ottaen huomioon tilastollisen merkitsevyyden vähimmäisvaatimuksen. Tässä prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa löydetyt spesifiset biosignatuurit voisivat mahdollisesti merkittävästi edistää täsmälääkettä immuno-onkologiaan, erityisesti nivolumabia.