WGA i platina-ildfast HNSCC gjennomgikk Nivolumab

1-1 PD-1 vei som en ny og effektiv vei i kreftbehandling Den programmerte død 1 (PD-1) reseptoren, som uttrykkes på aktiverte T-celler, er engasjert av liganden PD-L1 og PD-L2, som uttrykkes av tumorceller og infiltrerende immunceller 1. Tumor PD-L1-ekspresjon sees ofte i et bredt spekter av kreftformer, og interaksjonen mellom PD-1 og PD-L1, PD-L2-ligander hemmer T-celleaktivering og fremmer tumorimmunescape (dvs. mekanismen som tumorceller unnslipper gjenkjenning og eliminering av immunsystemet) 2, 3. Immunkontrollpunkthemmere (ICI) utviklet på grunnlag av mekanismen ovenfor har vist sin suksess med god behandlingseffektivitet hos pasienter med melanom4-8 , lungekreft3, 7, 9-21 og nyrecellekarsinom12, 22-24 til dags dato. På grunn av mekanismen for å målrette sannsynligvis svært vanlige kreftveier (PD-1-vei), ser ICI-er ut til å være like effektive i et bredt spekter av kreftformer med en lignende responsrate på 20-30 % 25, ​​noe som indikerer en vanlig immundefekt på PD-1-veien eksisterer blant de forskjellige krefttypene.

1-2 Subpopulasjonsseleksjon kan muligens bidra til bedre effekt. Nylig viste to PD1-hemmere, Nivolumab og Pembrolizumab, sine forskjellige resultater i store kliniske studier 11, 14. Strategier for utvelgelse av underpopulasjoner i disse 2 forsøkene har blitt ansett som en av hovedårsakene. Et presist utvalg av pasienter med best respons er kritisk berettiget og et virkelig udekket behov, gitt at PD-L1 ikke klart kan stratifisere pasienter som vil ha mest nytte av Nivolumab.

1-3 Ingen tilgjengelige biomarkører for å forutsi alvorlige irAE er et udekket behov. Et annet problem er at alle ICIer av og til har alvorlige og noen ganger livstruende immunrelaterte bivirkninger (irAE). For tiden er ingen god biomarkør tilgjengelig for å forutsi slike irAE. Det er viktig å identifisere biomarkørene som kan forutsi risikoen for alvorlige irAE 25.

1-4 NGS-teknologi kan sannsynligvis gi løsninger på de to ovennevnte problemene. Neste-generasjons sekvenseringsteknologi (NGS) har blitt introdusert de siste årene (fig. 1), og tillater analyse av genomer, inkludert de som representerer sykdomstilstander 26, 27. Generelt sett er det tre NGS-tilnærminger for å forbedre diagnostikk for kreftgenmutasjoner: (1) målrettet berikelse av et sett med gener (genpanel), (2) hel-eksom-sekvensering (WES) og (3) hel-genom-sekvensering (WGS) 28. Når man sammenligner de tre alternativene, er det klart at teoretisk sett er WGS den overlegne tilnærmingen da den vil produsere det mest komplette datasettet om et individs genom (tabell 1)28. En fersk studie 29 konkluderte med at WGS gir betydelige fordeler med (a) mer dekning av eksomet, (b) deteksjon av introniske varianter og (c) kalling av alle strukturelle varianter, inkludert enkeltekson-delesjoner; Imidlertid begrenset kostnadene og testtiden den rutinemessige bruken av WGS. Kort fortalt kan WGS for kreftpasienter før behandling mest mulig bidra til å velge ut pasienter med spesifikk(e) signatur(er) til å motta spesifikk behandling på en måte som presisjonsmedisin 30-37.

1-5 Vertsimmunitet (iboende, vert) og kreft (somatisk, ervervet) interaksjon kunne bare sees i helgenomanalyse Ved hjelp av WGS kunne vi nærme oss spørsmålet om hvordan man identifiserer respondere fra Nivolumab i retning av "kreft del (somatisk)" konvensjonelt. På en annen måte kan vi også nærme oss dette spørsmålet med "vertsdel", som også er fordelene med WGS-testing.

I WGS-analyse kan vi bruke genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS) analyse for å sammenligne vanlige genetiske varianter i et stort antall berørte tilfeller med de i upåvirkede kontroller for å avgjøre om det eksisterer en assosiasjon med sykdom 38, 39. GWAS har blitt gjort mulig ved identifisering av millioner av enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) på tvers av det menneskelige genomet og erkjennelsen av at en undergruppe av disse SNP-ene kan fange ("merke") vanlig genetisk variasjon via koblingsuvekt 40. Ved SNP-analyse i WGS foreslo vi å finne genotypiske egenskaper for å forutsi hvilke pasienter som mer mulig kunne respondere på Nivolumab.

I ytterligere hypotese kunne vi analysere oppstrøms og nedstrøms for B-cellesignalveien i tillegg til T-celleveien. For tiden tok nesten alle studier for seg T-funksjonsanalysen når de undersøkte PD-1-PD-L1-hemmere. Vi antar at B-celle eller til og med Natural Killer's pathway kan spille noen roller for T-celleaktivering for å hjelpe oss å forutsi responsen til immunterapi.

1-6 Aktuelle bevis på NGS for stratifisering før ICIer Foreløpig er det bare svært få data tilgjengelig for å utføre et design ved hjelp av WGS-metoden. I 2016, Kimura et al. 25 fra U.S.A. brukte målrettet panel-NGS for å bevise en sterk T-cellerespons og videre foreslått å ekskludere pasienter med subklinisk autoimmun sykdom er svært viktig for behandling med immunkontrollpunkthemmere 25. Yaghmour et al. (2016) brukte også et panel NGS (Foundation One-panel) og fant at bruk av immunkontrollpunktblokkade i svulster med høyere mutasjonsbelastning var assosiert med forbedret OS. De antydet videre at evalueringen av tumorgenomer kan være prediktiv for immunterapifordel 41. Voss et al. (2016) presenterte sine foreløpige data ved bruk av WES og RNA-Seq hos pasienter med RCC i ASCO. De fant at somatiske mutasjoner, spesielt de som forårsaker tumor neoantigener, og motvekten mellom molekylære immunkompartmenter kan være bestemmende for behandlingsfordelene fra Nivolumab og berettige fremtidig studie 42. Et annet team (de Velasco et al.) fant også at både DNA- og RNA-nivådata kan være relevante for å forklare klinisk nytte av nivolumab i mRCC. I motsetning til resultater fra andre tumortyper, hadde ikke respondere på nivolumab flere muterte svulster, selv om immunrelatert genuttrykk kan være relatert til respons 43. Imidlertid er deres utvalgsstørrelser av studien, retrospektiv i natur, studieskala og NGS-metoder alle relativt små.

Figur 1. Nylige fremskritt innen genetisk analyse.44

Fig 2. Forskjellene mellom flere metoder for NGS-analyse. 45

1-7 Formålet med studien og kort design For å velge en undergruppe som klart kan ha nytte av Nivolumab, foreslår vi en prospektiv observasjonsstudie. Helgenomstudie (WGS)-analyse vil bli utført på arkivert kreftvev fra pasienter som var (1) cisplatin-refraktære og deretter (2) mottok Nivolumab (minst 4 doser) og (3) hadde fullført bildediagnostikk-responsevaluering ved 3- 4 måneder etter Nivolumab. Den estimerte prøvestørrelsen ble designet til å være 80, inkludert 20 respondere og 60 ikke-responderere (1:3 design) etter Nivolumab alene i en dose på 2-3 mg/kg annenhver uke (+/- 7 dager kan tillates). gitt det minimale kravet til statistisk signifikans. Den eller de spesifikke biosignaturene funnet i denne prospektive observasjonsstudien kan muligens i stor grad bidra til presisjon immunonkologisk medisin, spesielt Nivolumab.