백금 불응성 HNSCC의 WGA는 Nivolumab을 받았습니다.

1-1 암 치료의 새롭고 효과적인 경로로서의 PD-1 경로 활성화된 T 세포에서 발현되는 PD-1(programd death 1) 수용체는 리간드인 PD-L1 및 PD-L2와 결합하여 발현됩니다. 1. 종양 PD-L1 발현은 광범위한 암에서 흔히 볼 수 있으며, PD-1과 PD-L1, PD-L2 리간드 사이의 상호작용은 T 세포 활성화를 억제하고 종양 면역 탈출을 촉진합니다. (즉, 종양 세포가 면역계에 의해 인식 및 제거되는 것을 회피하는 기전) 2, 3. 상기 기전을 기반으로 개발된 면역관문억제제(ICI)는 흑색종 환자에서 우수한 치료 효능으로 성공을 보여왔다4-8 , 폐암3, 7, 9-21, 신장 세포 암종12, 22-24. 아마도 매우 일반적인 암 경로(PD-1 경로)를 표적으로 삼는 메커니즘으로 인해 ICI는 20-30%의 유사한 반응률로 광범위한 암에서 동등하게 효과적인 것으로 보입니다. PD-1 경로는 다양한 유형의 암 사이에 존재합니다.

1-2 Subpopulation selection이 더 나은 효능에 기여할 가능성이 있다. 최근 PD1 inhibitor인 Nivolumab과 Pembrolizumab이 대규모 임상시험에서 서로 다른 결과를 보였다11, 14. 이 2건의 시험에서 하위 모집단 선택 전략은 주요 이유 중 하나로 널리 간주되었습니다. PD-L1이 Nivolumab으로부터 가장 많은 혜택을 받을 환자를 명확하게 계층화할 수 없다는 점을 감안할 때 최상의 반응을 보이는 환자를 정확하게 선택하는 것이 매우 중요하며 진정으로 충족되지 않은 요구 사항입니다.

1-3 심각한 irAE를 예측할 수 있는 바이오마커가 없는 것은 미충족 수요 또 다른 문제는 모든 ICI가 때때로 심각하고 때로는 생명을 위협하는 면역 관련 부작용(irAE)을 갖는다는 것입니다. 현재 이러한 irAE를 예측할 수 있는 좋은 바이오마커는 없습니다. 심각한 irAEs 25의 위험을 예측할 수 있는 바이오마커를 식별하는 것이 필수적입니다.

1-4 NGS 기술은 아마도 위의 두 가지 문제에 대한 해결책을 제공할 수 있을 것입니다. NGS(Next-generation sequencing) 기술은 최근 몇 년 동안 도입되었으며(그림 1), 질병 상태를 나타내는 게놈을 포함한 게놈 분석을 가능하게 합니다26, 27. 일반적으로 말해서, 암 유전자 돌연변이에 대한 진단을 개선하기 위한 세 가지 NGS 접근 방식이 있습니다. (WGS) 28. 세 가지 옵션을 비교할 때 이론적으로 WGS가 개인의 게놈에 대해 가장 완전한 데이터 세트를 생성하므로 우수한 접근 방식이라는 것이 분명합니다(표 1)28. 최근 연구 29는 WGS가 (a) 엑솜의 더 많은 범위, (b) 인트론 변이체의 검출, (c) 단일 엑손 결실을 포함한 모든 구조적 변이체 호출과 같은 상당한 이점을 제공한다고 결론지었습니다. 그러나 비용과 테스트 시간으로 인해 WGS의 일상적인 사용이 제한되었습니다. 요컨대, 치료 전 암 환자를 위한 WGS는 정밀 의료 방식으로 특정 치료를 받을 특정 서명이 있는 환자를 선택하는 데 가장 도움이 될 수 있습니다 30-37.

1-5 숙주 면역(고유, 숙주) 및 암(체세포, 후천) 상호작용은 전체 게놈 분석에서만 볼 수 있었습니다. WGS를 통해 우리는 "암 부분 (체세포)" 전통적으로. 다른 방법으로 "호스트 부분"으로 이 질문에 접근할 수도 있는데, 이는 WGS 테스트의 장점이기도 합니다.

WGS 분석에서는 GWAS(genome-wide association studies) 분석을 사용하여 질병과의 연관성이 존재하는지 여부를 결정하기 위해 영향을 받지 않은 대조군과 영향을 받지 않은 많은 사례의 일반적인 유전적 변이를 비교할 수 있습니다 38, 39. GWAS는 인간 게놈 전체에서 수백만 개의 SNP(single nucleotide polymorphisms)를 식별하고 이러한 SNP의 하위 집합이 연관 불균형을 통해 일반적인 유전적 변이를 포착("태그")할 수 있다는 인식을 통해 가능해졌습니다. WGS에서 SNP 분석을 통해 우리는 어떤 환자가 Nivolumab에 더 잘 반응할 수 있는지 예측하기 위해 유전자형 특성을 찾을 것을 제안했습니다.

추가 가설에서 우리는 T 세포 경로 외에 B 세포 신호 전달 경로의 상류 및 하류를 분석할 수 있습니다. 현재 거의 모든 연구에서 PD-1-PD-L1 억제제를 조사할 때 T 기능 분석을 다루었습니다. 우리는 B 세포 또는 심지어 자연 살해자의 경로가 면역 요법의 반응을 예측하는 데 도움이 되는 T 세포 활성화에 일부 역할을 할 수 있다고 가정합니다.

1-6 ICI 이전 계층화에 대한 NGS의 현재 증거 현재 WGS 방법을 사용하여 설계를 수행하는 데 사용할 수 있는 데이터는 거의 없습니다. 2016년 Kimura et al. 미국의 25는 표적 패널 NGS를 사용하여 강력한 T 세포 반응을 입증했으며 무증상 자가면역 질환 환자를 배제하는 것이 면역관문억제제로 치료하는 데 매우 중요하다고 제안했습니다25. Yaghmouret al. (2016)도 패널 NGS(Foundation One 패널)를 사용했으며 돌연변이 부하가 더 높은 종양에서 면역 체크포인트 차단을 사용하는 것이 OS 개선과 관련이 있음을 발견했습니다. 그들은 또한 종양 게놈의 평가가 면역 요법의 이점을 예측할 수 있다고 제안했습니다 41. Vosset al. (2016)은 ASCO에서 RCC 환자를 대상으로 WES와 RNA-Seq를 사용한 예비 데이터를 발표했습니다. 그들은 체세포 돌연변이, 특히 종양 신생항원을 유발하는 돌연변이와 분자 면역 구획 사이의 균형이 Nivolumab의 치료 이점을 결정하는 요인이 될 수 있으며 향후 연구를 보증할 수 있음을 발견했습니다 42. 또 다른 팀(de Velasco et al.)은 또한 DNA 및 RNA 수준 데이터가 mRCC에서 nivolumab의 임상적 이점을 설명하는 데 관련이 있을 수 있음을 발견했습니다. 다른 종양 유형의 결과와 대조적으로, 니볼루맙에 대한 반응자는 면역 관련 유전자 발현이 반응 43과 관련이 있을 수 있지만 더 많은 돌연변이 종양을 갖지 않았습니다. 그러나 연구의 표본 크기, 본질적으로 후향적, 연구 규모 및 NGS 방법은 모두 상대적으로 작습니다.

그림 1. 유전자 분석의 최근 발전44

그림 2. 여러 NGS 분석 방법의 차이점. 45

1-7 연구의 목적 및 간략한 설계 Nivolumab에서 확실히 혜택을 볼 수 있는 하위 그룹을 선택하기 위해 전향적 관찰 연구를 제안합니다. 전체 게놈 연구(WGS) 분석은 (1) 시스플라틴 불응성이었고 이후에 (2) Nivolumab(최소 4회 용량)을 투여받았고 (3) 3일째 영상 반응 평가를 완료한 환자의 보관된 암 조직에 대해 수행될 것입니다. 니볼루맙 4개월 후. 예상 샘플 크기는 2주마다 2-3mg/kg의 투여량으로 Nivolumab 단독 투여 후(+/- 7일이 허용될 수 있음), 반응자 20명과 비반응자 60명(1:3 디자인)을 포함하여 80명이 되도록 설계되었습니다. 통계적 유의성에 대한 최소한의 요구 사항이 주어집니다. 이 전향적 관찰 연구에서 발견된 특정 생체특징(들)은 정밀 면역종양 의학, 특히 Nivolumab에 크게 기여할 수 있습니다.