WGA dans le HNSCC réfractaire au platine a subi du nivolumab

1-1 La voie PD-1 en tant que voie nouvelle et efficace dans le traitement du cancer par des cellules tumorales et des cellules immunitaires infiltrantes (c'est-à-dire le mécanisme par lequel les cellules tumorales échappent à la reconnaissance et à l'élimination par le système immunitaire) 2, 3. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) développés sur la base du mécanisme ci-dessus ont montré leur succès avec une bonne efficacité thérapeutique chez les patients atteints de mélanome4-8 , cancer du poumon3, 7, 9-21 et carcinome à cellules rénales12, 22-24 à ce jour. En raison du mécanisme de ciblage des voies probablement très courantes du cancer (voie PD-1), les ICI semblent être tout aussi efficaces dans un large éventail de cancers avec un taux de réponse similaire de 20 à 30 % 25, ​​ce qui indique un défaut immunitaire commun sur La voie PD-1 existe parmi les différents types de cancer.

1-2 La sélection des sous-populations pourrait éventuellement contribuer à une meilleure efficacité Récemment, deux inhibiteurs de PD1, Nivolumab et Pembrolizumab, ont montré leurs résultats différents dans des essais cliniques à grande échelle 11, 14. Les stratégies de sélection de sous-population dans ces 2 essais ont été largement considérées comme l'une des principales raisons. Une sélection précise des patients avec la meilleure réponse est essentielle et constitue un besoin véritablement non satisfait, étant donné que PD-L1 ne peut pas stratifier clairement les patients qui bénéficieront le plus de Nivolumab.

1-3 L'absence de biomarqueurs disponibles pour prédire les EIr graves est un besoin non satisfait Un autre problème est que tous les ICI ont des événements indésirables liés au système immunitaire (EII) parfois graves et parfois mortels. À l'heure actuelle, aucun bon biomarqueur n'est disponible pour prédire ces EIir. Il est impératif d'identifier les biomarqueurs permettant de prédire le risque d'EIs graves 25.

1-4 La technologie NGS pourrait probablement apporter des solutions aux 2 problèmes ci-dessus La technologie de séquençage de nouvelle génération (NGS) a été introduite ces dernières années (Fig. 1) et permet l'analyse des génomes, y compris ceux représentant des états pathologiques 26, 27. D'une manière générale, il existe trois approches NGS pour améliorer le diagnostic des mutations génétiques du cancer : (1) l'enrichissement ciblé d'un ensemble de gènes (panel de gènes), (2) le séquençage de l'exome entier (WES) et (3) le séquençage du génome entier. (WGS) 28. En comparant les trois options, il est clair que, théoriquement, le WGS est l'approche supérieure car il produira l'ensemble de données le plus complet sur le génome d'un individu (tableau 1)28. Une étude récente 29 a conclu que le WGS offre des avantages significatifs de (a) plus grande couverture de l'exome, (b) détection des variantes introniques et (c) appel de toutes les variantes structurelles, y compris les délétions d'exon unique ; cependant, les coûts et le temps de test ont limité l'utilisation courante du WGS. En bref, le WGS pour les patients atteints de cancer avant le traitement pourrait très probablement aider à sélectionner les patients avec une ou des signatures spécifiques pour recevoir un traitement spécifique à la manière d'une médecine de précision 30-37.

1-5 L'interaction entre l'immunité de l'hôte (inhérente, hôte) et le cancer (somatique, acquis) n'a pu être observée que dans l'analyse du génome entier. partie (somatique)" conventionnellement. D'une autre manière, on pourrait aussi aborder cette question par "partie hôte", ce qui est aussi l'avantage des tests WGS.

Dans l'analyse WGS, nous pourrions utiliser l'analyse des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) pour comparer les variants génétiques communs dans un grand nombre de cas affectés à ceux des témoins non affectés afin de déterminer s'il existe une association avec la maladie 38, 39. Les GWAS ont été rendus possibles par l'identification de millions de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans le génome humain et la prise de conscience qu'un sous-ensemble de ces SNP peut capturer ("tag") une variation génétique commune via un déséquilibre de liaison 40. Par analyse SNP en WGS, nous avons proposé de trouver des caractéristiques génotypiques pour prédire quels patients pourraient plus probablement répondre au Nivolumab.

Dans une autre hypothèse, nous pourrions analyser l'amont et l'aval de la voie de signalisation des cellules B en plus de la voie des cellules T. Actuellement, presque toutes les études ont porté sur l'analyse fonctionnelle T lors de l'étude des inhibiteurs de PD-1-PD-L1. Nous émettons l'hypothèse que les lymphocytes B ou même la voie du tueur naturel pourraient jouer certains rôles dans l'activation des lymphocytes T pour nous aider à prédire la réponse de l'immunothérapie.

1-6 Preuves actuelles de NGS pour la stratification avant les ICI Actuellement, il n'y a que très peu de données disponibles réalisant une conception utilisant la méthode WGS. En 2016, Kimura et al. 25 des États-Unis ont utilisé un panel NGS ciblé pour prouver une forte réponse des lymphocytes T et ont en outre suggéré d'exclure les patients atteints d'une maladie auto-immune subclinique est très important pour le traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire 25. Yaghmour et al. (2016) ont également utilisé un panel NGS (Foundation One panel) et ont constaté que l'utilisation du blocage des points de contrôle immunitaire dans les tumeurs à charge mutationnelle plus élevée était associée à une amélioration de la SG. Ils ont en outre suggéré que l'évaluation des génomes tumoraux pourrait être prédictive du bénéfice de l'immunothérapie 41. Voss et al. (2016) ont présenté leurs données préliminaires en utilisant WES et RNA-Seq chez des patients atteints de RCC en ASCO. Ils ont découvert que les mutations somatiques, en particulier celles qui causent les néo-antigènes tumoraux, et le contrepoids entre les compartiments immunitaires moléculaires peuvent être des déterminants du bénéfice du traitement par Nivolumab et justifier une étude future 42. Une autre équipe (de Velasco et al.) a également découvert que les données au niveau de l'ADN et de l'ARN peuvent être pertinentes pour expliquer le bénéfice clinique du nivolumab dans le mRCC. Contrairement aux résultats d'autres types de tumeurs, les répondeurs au nivolumab n'avaient pas plus de tumeurs mutées, bien que l'expression des gènes liés au système immunitaire puisse être liée à la réponse 43. Cependant, la taille de leurs échantillons d'étude, de nature rétrospective, l'échelle d'étude et les méthodes NGS sont toutes relativement petites.

Fig. 1. Progrès récents de l'analyse génétique.44

Fig 2. Les différences entre plusieurs méthodes d'analyse NGS. 45

1-7 Objectif de l'étude et conception succincte Pour choisir un sous-groupe qui pourrait clairement bénéficier de Nivolumab, nous proposons une étude observationnelle prospective. L'analyse de l'étude du génome entier (WGS) sera effectuée sur des tissus cancéreux archivés de patients qui étaient (1) réfractaires au cisplatine et par la suite (2) ont reçu Nivolumab (au moins 4 doses) et (3) ont terminé l'évaluation de la réponse d'imagerie à 3- 4 mois après Nivolumab. La taille estimée de l'échantillon a été conçue pour être de 80, dont 20 répondeurs et 60 non-répondeurs (conception 1:3) après Nivolumab seul à une dose de 2-3mg/kg toutes les 2 semaines (+/- 7 jours pourraient être autorisés), compte tenu de l'exigence minimale de signification statistique. La ou les bio-signatures spécifiques trouvées dans cette étude observationnelle prospective pourraient grandement contribuer à la médecine immuno-oncologique de précision, en particulier le Nivolumab.