WGA em HNSCC refratário a platina foi submetido a nivolumabe

1-1 via PD-1 como uma via nova e eficaz no tratamento do câncer O receptor de morte programada 1 (PD-1), que é expresso em células T ativadas, é engajado pelos ligantes PD-L1 e PD-L2, que são expressos por células tumorais e infiltração de células imunes 1. A expressão tumoral PD-L1 é comumente vista em um amplo espectro de cânceres, e a interação entre PD-1 e PD-L1, ligantes PD-L2 inibe a ativação de células T e promove o escape imune tumoral (ou seja, o mecanismo pelo qual as células tumorais escapam do reconhecimento e eliminação pelo sistema imunológico) 2, 3. Os inibidores do ponto de verificação imunológico (ICI) desenvolvidos com base no mecanismo acima demonstraram seu sucesso com boa eficácia de tratamento em pacientes com melanoma4-8 , câncer de pulmão3, 7, 9-21 e carcinoma de células renais12, 22-24 até o momento. Devido ao mecanismo de direcionamento de vias provavelmente muito comuns de câncer (via PD-1), os ICIs parecem ser igualmente eficazes em uma ampla gama de cânceres com uma taxa de resposta semelhante de 20-30% 25, ​​o que indica um defeito imunológico comum em A via PD-1 existe entre os vários tipos de câncer.

1-2 A seleção da subpopulação pode contribuir para uma melhor eficácia Recentemente, dois inibidores de PD1, Nivolumab e Pembrolizumab, mostraram resultados diferentes em ensaios clínicos de larga escala 11, 14. As estratégias de seleção de subpopulações nesses 2 ensaios foram amplamente consideradas como uma das principais razões. Uma seleção precisa de pacientes com a melhor resposta é extremamente necessária e uma necessidade verdadeiramente não atendida, uma vez que PD-L1 não pode estratificar claramente os pacientes que se beneficiarão mais com o Nivolumab.

1-3 Não há biomarcadores disponíveis para prever irAEs graves é uma necessidade não atendida Outro problema é que todos os ICIs ocasionalmente apresentam eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) graves e, às vezes, com risco de vida. No momento, nenhum bom biomarcador está disponível para prever tais irAEs. É imperativo identificar os biomarcadores que podem predizer o risco de EAir graves 25.

1-4 A tecnologia NGS provavelmente poderia fornecer soluções para os 2 problemas acima A tecnologia de sequenciamento de próxima geração (NGS) foi introduzida nos últimos anos (Fig. 1) e permite a análise de genomas, incluindo aqueles que representam estados de doença 26, 27. De um modo geral, existem três abordagens NGS para melhorar o diagnóstico de mutações genéticas de câncer: (1) enriquecimento direcionado de um conjunto de genes (painel de genes), (2) sequenciamento de exoma total (WES) e (3) sequenciamento de genoma completo (WG) 28. Ao comparar as três opções, fica claro que, teoricamente, o WGS é a abordagem superior, pois produzirá o conjunto de dados mais completo sobre o genoma de um indivíduo (Tabela 1)28. Um estudo recente 29 concluiu que o WGS oferece vantagens significativas de (a) maior cobertura do exoma, (b) detecção de variantes intrônicas e (c) chamada de todas as variantes estruturais, incluindo deleções de um único exon; no entanto, os custos e o tempo de teste limitaram o uso rotineiro do WGS. Em resumo, WGS para pacientes com câncer antes do tratamento poderia ajudar a selecionar pacientes com assinatura(s) específica(s) para receber tratamento específico de uma forma de medicina de precisão 30-37.

1-5 A interação entre a imunidade do hospedeiro (inerente, hospedeiro) e o câncer (somático, adquirido) só pode ser vista na análise do genoma completo parte (somática)" convencionalmente. De outra forma, também poderíamos abordar essa questão por "parte do host", que também é a vantagem do teste WGS.

Na análise WGS, poderíamos usar a análise de estudos de associação do genoma (GWAS) para comparar variantes genéticas comuns em um grande número de casos afetados com aqueles em controles não afetados para determinar se existe uma associação com a doença 38, 39. Os GWAS foram possíveis pela identificação de milhões de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em todo o genoma humano e pela percepção de que um subconjunto desses SNPs pode capturar ("marcar") variação genética comum por meio do desequilíbrio de ligação 40. Pela análise de SNP em WGS, propusemos encontrar características genotípicas para prever quais pacientes poderiam responder melhor ao Nivolumab.

Em outra hipótese, poderíamos analisar a montante e a jusante da via de sinalização de células B, além da via de células T. Atualmente, quase todos os estudos abordaram a análise funcional T ao investigar os inibidores de PD-1-PD-L1. Nossa hipótese é que as células B ou mesmo a via Natural Killer podem desempenhar alguns papéis na ativação das células T para nos ajudar a prever a resposta da imunoterapia.

1-6 Evidências atuais de NGS para estratificação antes de ICIs Atualmente, existem muito poucos dados disponíveis realizando um projeto usando o método WGS. Em 2016, Kimura et al. 25 dos EUA usaram NGS de painel direcionado para provar uma forte resposta de células T e sugeriram ainda que a exclusão de pacientes com doença autoimune subclínica é muito importante para o tratamento com inibidores de ponto de controle imunológico 25. Yaghmour et ai. (2016) também usaram um painel NGS (painel Foundation One) e descobriram que o uso do bloqueio do checkpoint imunológico em tumores com maior carga mutacional estava associado a uma melhora do sistema operacional. Eles sugeriram ainda que a avaliação dos genomas tumorais pode ser preditiva do benefício da imunoterapia 41. Voss et ai. (2016) apresentaram seus dados preliminares usando WES e RNA-Seq em pacientes com RCC em ASCO. Eles descobriram que mutações somáticas, particularmente aquelas que causam neoantígenos tumorais, e o contrapeso entre os compartimentos imunológicos moleculares podem ser determinantes do benefício do tratamento com Nivolumab e justificam estudos futuros 42. Outra equipe (de Velasco et al.) também descobriu que os dados em nível de DNA e RNA podem ser relevantes para explicar o benefício clínico do nivolumab no mRCC. Em contraste com os resultados de outros tipos de tumor, os respondedores ao nivolumab não apresentaram mais tumores mutados, embora a expressão gênica relacionada ao sistema imunológico possa estar relacionada à resposta 43. No entanto, seus tamanhos de amostra de estudo, natureza retrospectiva, escala de estudo e métodos NGS são todos relativamente pequenos.

Figura 1. Avanços recentes da análise genética.44

Fig 2. As diferenças entre vários métodos de análise NGS. 45

1-7 Objetivo do estudo e breve desenho Para escolher um subgrupo que poderia claramente se beneficiar do Nivolumab, propomos um estudo observacional prospectivo. A análise do estudo do genoma completo (WGS) será realizada em tecidos de câncer arquivados de pacientes que foram (1) refratários à cisplatina e subsequentemente (2) receberam Nivolumab (pelo menos 4 doses) e (3) completaram a avaliação de resposta de imagem em 3- 4 meses após Nivolumab. O tamanho estimado da amostra foi projetado para ser 80, incluindo 20 respondedores e 60 não respondedores (projeto 1:3) após Nivolumab sozinho em uma dosagem de 2-3mg/kg a cada 2 semanas (+/- 7 dias podem ser permitidos), dado o requisito mínimo de significância estatística. A(s) bioassinatura(s) específica(s) encontrada(s) neste estudo observacional prospectivo poderia contribuir muito para a medicina imuno-oncológica de precisão, especialmente o Nivolumab.