WGA in platina-refractair HNSCC onderging nivolumab

1-1 PD-1-route als een nieuwe en effectieve route bij de behandeling van kanker door tumorcellen en infiltrerende immuuncellen 1. Tumor PD-L1-expressie wordt vaak gezien in een breed spectrum van kankers, en de interactie tussen PD-1 en PD-L1, PD-L2-liganden remt T-celactivering en bevordert tumorimmuunontsnapping (d.w.z. het mechanisme waardoor tumorcellen ontsnappen aan herkenning en eliminatie door het immuunsysteem) 2, 3. Immuuncontrolepuntremmers (ICI) ontwikkeld op basis van het bovenstaande mechanisme hebben hun succes met een goede behandelingseffectiviteit aangetoond bij patiënten met melanoom4-8 , longkanker3, 7, 9-21 en niercelcarcinoom12, 22-24 tot nu toe. Vanwege het mechanisme van het richten op waarschijnlijk zeer veel voorkomende kankerroutes (PD-1-route), lijken ICI's even effectief te zijn bij een breed scala aan kankers met een vergelijkbaar responspercentage van 20-30% 25, ​​wat wijst op een veelvoorkomend immuundefect bij PD-1-route bestaat tussen de verschillende soorten kanker.

1-2 Subpopulatieselectie kan mogelijk bijdragen aan betere werkzaamheid Onlangs hebben twee PD1-remmers, Nivolumab en Pembrolizumab, hun verschillende resultaten laten zien in grootschalige klinische onderzoeken 11, 14. Selectiestrategieën voor subpopulaties in deze 2 onderzoeken worden algemeen beschouwd als een van de belangrijkste redenen. Een nauwkeurige selectie van patiënten met de beste respons is uiterst gerechtvaardigd en een werkelijk onvervulde behoefte, aangezien PD-L1 patiënten niet duidelijk kan stratificeren die het meeste baat zullen hebben bij nivolumab.

1-3 Geen beschikbare biomarkers om ernstige irAE's te voorspellen is een onvervulde behoefte Een ander probleem is dat alle ICI's af en toe ernstige en soms levensbedreigende immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's) hebben. Op dit moment is er geen goede biomarker beschikbaar om dergelijke irAE's te voorspellen. Het is absoluut noodzakelijk om de biomarkers te identificeren die het risico op ernstige irAE's kunnen voorspellen 25.

1-4 NGS-technologie zou waarschijnlijk oplossingen kunnen bieden voor de bovenstaande 2 problemen De technologie van de volgende generatie sequencing (NGS) is de afgelopen jaren geïntroduceerd (Fig. 1) en maakt de analyse van genomen mogelijk, inclusief die welke ziektetoestanden vertegenwoordigen 26, 27. Over het algemeen zijn er drie NGS-benaderingen om de diagnostiek van kankergenmutaties te verbeteren: (1) gerichte verrijking van een reeks genen (genenpanel), (2) whole-exome sequencing (WES) en (3) whole-genome sequencing (WGS) 28. Bij het vergelijken van de drie opties is het duidelijk dat - theoretisch - WGS de superieure benadering is, aangezien het de meest complete dataset over het genoom van een individu zal produceren (Tabel 1)28. Een recente studie 29 concludeerde dat WGS aanzienlijke voordelen biedt van (a) meer dekking van het exoom, (b) detectie van intronische varianten, en (c) aanroepen van alle structurele varianten, inclusief enkele exon-deleties; de kosten en testtijd beperkten echter het routinematige gebruik van WGS. Kortom, WGS voor kankerpatiënten vóór behandeling zou hoogstwaarschijnlijk kunnen helpen om patiënten met een specifieke signatuur(en) te selecteren voor een specifieke behandeling op een manier van precisiegeneeskunde 30-37.

1-5 Gastheerimmuniteit (inherent, gastheer) en kanker (somatisch, verworven) interactie kon alleen worden gezien in volledige genoomanalyse Door middel van WGS zouden we de vraag kunnen benaderen hoe de responders van Nivolumab kunnen worden geïdentificeerd in de richting van "kanker". deel (somatisch)" conventioneel. Op een andere manier zouden we deze vraag ook kunnen benaderen door "hostgedeelte", wat ook de voordelen zijn van WGS-testen.

In WGS-analyse zouden we analyse van genoombrede associatiestudies (GWAS) kunnen gebruiken om algemene genetische varianten in grote aantallen getroffen gevallen te vergelijken met die in niet-aangetaste controles om te bepalen of er een verband met ziekte bestaat 38, 39. GWAS is mogelijk gemaakt door de identificatie van miljoenen single nucleotide polymorphisms (SNP's) in het menselijk genoom en het besef dat een subset van deze SNP's gemeenschappelijke genetische variatie kan vangen ("tag") via linkage disequilibrium 40. Door SNP-analyse in WGS stelden we voor om genotypische kenmerken te vinden om te voorspellen welke patiënten mogelijk beter zouden kunnen reageren op Nivolumab.

In een verdere hypothese zouden we naast de T-celroute ook de stroomopwaartse en stroomafwaartse signaalroute van de B-cellen kunnen analyseren. Momenteel hebben bijna alle onderzoeken betrekking op de T-functionele analyse bij het onderzoeken van PD-1-PD-L1-remmers. We veronderstellen dat B-cel of zelfs het pad van de natuurlijke moordenaar een rol zou kunnen spelen bij T-celactivering om ons te helpen de respons van immunotherapie te voorspellen.

1-6 Huidig ​​bewijs van NGS voor stratificatie vóór ICI's Momenteel zijn er slechts zeer weinig gegevens beschikbaar voor het uitvoeren van een ontwerp met behulp van de WGS-methode. In 2016 hebben Kimura et al. 25 uit de V.S. gebruikten gericht panel NGS om een ​​sterke T-celrespons te bewijzen en suggereerden verder dat het uitsluiten van patiënten met subklinische auto-immuunziekte erg belangrijk is voor behandeling met immuuncontrolepuntremmers 25. Yagmour et al. (2016) gebruikten ook een NGS-panel (Foundation One-panel) en ontdekten dat het gebruik van immuuncontrolepuntblokkade in tumoren met een hogere mutatiebelasting geassocieerd was met een verbeterd OS. Ze suggereerden verder dat de evaluatie van tumorgenomen voorspellend zou kunnen zijn voor het voordeel van immunotherapie 41. Vos et al. (2016) presenteerden hun voorlopige gegevens met behulp van WES en RNA-Seq bij patiënten met RCC in ASCO. Ze ontdekten dat somatische mutaties, met name die welke tumor-neoantigenen veroorzaken, en het tegenwicht tussen moleculaire immuuncompartimenten determinanten kunnen zijn van het behandelingsvoordeel van Nivolumab en toekomstig onderzoek rechtvaardigen 42. Een ander team (de Velasco et al.) ontdekte ook dat gegevens op zowel DNA- als RNA-niveau relevant kunnen zijn voor het verklaren van het klinische voordeel van nivolumab bij mRCC. In tegenstelling tot de resultaten van andere tumortypen, hadden responders op nivolumab niet meer gemuteerde tumoren, hoewel immuungerelateerde genexpressie mogelijk verband houdt met respons 43. Hun steekproefgrootte van onderzoek, retrospectief karakter, studieschaal en NGS-methoden zijn echter allemaal relatief klein.

Figuur 1. Recente vorderingen van genetische analyse.44

Fig 2. De verschillen tussen verschillende methoden van NGS-analyse. 45

1-7 Het doel van de studie en korte opzet Om een ​​subgroep te kiezen die duidelijk baat zou kunnen hebben bij Nivolumab, stellen we een prospectieve observationele studie voor. Er zal een analyse van het hele genoom (WGS) worden uitgevoerd op gearchiveerde kankerweefsels van patiënten die (1) cisplatine-refractair waren en vervolgens (2) Nivolumab kregen (ten minste 4 doses) en (3) de beeldvormingsresponsevaluatie hadden voltooid op 3- 4 maand na Nivolumab. De geschatte steekproefomvang was ontworpen om 80 te zijn, waaronder 20 responders en 60 non-responders (1:3 design) na alleen nivolumab in een dosering van 2-3 mg/kg elke 2 weken (+/- 7 dagen zou kunnen worden toegestaan), gezien de minimale eis van statistische significantie. De specifieke biosignatuur(en) gevonden in deze prospectieve observationele studie zou mogelijk in hoge mate kunnen bijdragen aan precisie-immuno-oncologische geneeskunde, met name Nivolumab.