WGA bei platinrefraktärem HNSCC wurde Nivolumab unterzogen

1-1 PD-1-Weg als neuer und wirksamer Weg in der Krebsbehandlung Der PD-1-Rezeptor (Programmed Death 1), der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird, wird von den exprimierten Liganden PD-L1 und PD-L2 angegriffen durch Tumorzellen und infiltrierende Immunzellen 1. Die Tumor-PD-L1-Expression wird häufig bei einem breiten Spektrum von Krebsarten beobachtet, und die Wechselwirkung zwischen PD-1 und PD-L1, PD-L2-Liganden hemmt die T-Zell-Aktivierung und fördert die Tumorimmunität (d. h. der Mechanismus, durch den Tumorzellen der Erkennung und Eliminierung durch das Immunsystem entgehen) 2, 3. Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI), die auf der Grundlage des oben genannten Mechanismus entwickelt wurden, haben ihren Erfolg mit guter Behandlungswirksamkeit bei Melanompatienten gezeigt4-8 , Lungenkrebs3, 7, 9-21 und Nierenzellkarzinom12, 22-24 bis heute. Aufgrund des Mechanismus, auf wahrscheinlich sehr häufige Krebswege (PD-1-Signalweg) abzuzielen, scheinen ICIs bei einem breiten Spektrum von Krebsarten mit einer ähnlichen Ansprechrate von 20–30 % gleich wirksam zu sein 25, was auf einen gemeinsamen Immundefekt hinweist Der PD-1-Signalweg existiert unter den verschiedenen Krebsarten.

1-2 Subpopulationsauswahl könnte möglicherweise zu besserer Wirksamkeit beitragen Vor kurzem zeigten zwei PD1-Inhibitoren, Nivolumab und Pembrolizumab, ihre unterschiedlichen Ergebnisse in groß angelegten klinischen Studien 11, 14. Die Strategien zur Auswahl der Subpopulationen in diesen beiden Studien wurden weithin als einer der Hauptgründe angesehen. Eine genaue Auswahl der Patienten mit dem besten Ansprechen ist von entscheidender Bedeutung und ein wirklich unerfüllter Bedarf, da PD-L1 Patienten nicht eindeutig stratifizieren kann, die am meisten von Nivolumab profitieren.

1-3 Keine verfügbaren Biomarker zur Vorhersage schwerer irAEs sind ein ungedeckter Bedarf Ein weiteres Problem besteht darin, dass alle ICIs gelegentlich schwere und manchmal lebensbedrohliche immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) aufweisen. Derzeit ist kein guter Biomarker verfügbar, um solche irAEs vorherzusagen. Es ist zwingend erforderlich, die Biomarker zu identifizieren, die das Risiko schwerer irAEs vorhersagen können 25.

1-4 Die NGS-Technologie könnte wahrscheinlich Lösungen für die beiden oben genannten Probleme bieten Die Next-Generation-Sequencing-Technologie (NGS) wurde in den letzten Jahren eingeführt (Abb. 1) und ermöglicht die Analyse von Genomen, einschließlich derjenigen, die Krankheitszustände darstellen 26, 27. Generell gibt es drei NGS-Ansätze, um die Diagnostik von Krebsgenmutationen zu verbessern: (1) gezielte Anreicherung eines Satzes von Genen (Gen-Panel), (2) Whole-Exome-Sequencing (WES) und (3) Whole-Genome-Sequencing (WGS) 28. Beim Vergleich der drei Optionen wird klar, dass WGS theoretisch der bessere Ansatz ist, da es den vollständigsten Datensatz zum Genom einer Person liefert (Tabelle 1)28. Eine kürzlich durchgeführte Studie 29 kam zu dem Schluss, dass WGS signifikante Vorteile bietet, nämlich (a) eine größere Abdeckung des Exoms, (b) die Erkennung von Intronvarianten und (c) das Callen aller strukturellen Varianten, einschließlich einzelner Exon-Deletionen; Die Kosten und die Testzeit begrenzten jedoch die routinemäßige Verwendung von WGS. Kurz gesagt, WGS für Krebspatienten vor der Behandlung könnte höchstwahrscheinlich dazu beitragen, Patienten mit spezifischen Signaturen auszuwählen, um eine spezifische Behandlung im Sinne der Präzisionsmedizin zu erhalten 30-37.

1-5 Interaktion zwischen Wirtsimmunität (inhärent, Wirt) und Krebs (somatisch, erworben) konnte nur in der Gesamtgenomanalyse gesehen werden Teil (somatisch)" herkömmlich. Auf andere Weise könnten wir uns dieser Frage auch mit dem "Host-Teil" nähern, was auch die Vorteile des WGS-Testens sind.

Bei der WGS-Analyse könnten wir genomweite Assoziationsstudien (GWAS)-Analysen verwenden, um gemeinsame genetische Varianten in einer großen Anzahl betroffener Fälle mit denen in nicht betroffenen Kontrollen zu vergleichen, um festzustellen, ob eine Assoziation mit einer Krankheit besteht 38, 39. GWAS wurden durch die Identifizierung von Millionen von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) im gesamten menschlichen Genom und die Erkenntnis ermöglicht, dass eine Untergruppe dieser SNPs gemeinsame genetische Variationen über Kopplungsungleichgewicht erfassen ("markieren") kann 40. Durch die SNP-Analyse in WGS schlugen wir vor, genotypische Merkmale zu finden, um vorherzusagen, welche Patienten eher auf Nivolumab ansprechen könnten.

In einer weiteren Hypothese könnten wir zusätzlich zum T-Zell-Signalweg den stromaufwärts und stromabwärts des B-Zell-Signalwegs analysieren. Derzeit adressieren fast alle Studien die T-Funktionsanalyse bei der Untersuchung von PD-1-PD-L1-Inhibitoren. Wir nehmen an, dass B-Zellen oder sogar der natürliche Killerweg eine Rolle bei der T-Zell-Aktivierung spielen könnten, um uns zu helfen, das Ansprechen der Immuntherapie vorherzusagen.

1-6 Aktuelle Evidenz von NGS zur Stratifizierung vor ICIs Derzeit liegen nur sehr wenige Daten vor, die ein Design mit der WGS-Methode durchführen. Im Jahr 2016 haben Kimura et al. 25 aus den USA verwendeten zielgerichtete Panel-NGS, um eine starke T-Zell-Antwort nachzuweisen, und schlugen ferner vor, dass der Ausschluss von Patienten mit subklinischer Autoimmunerkrankung sehr wichtig für die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist 25. Yaghmouret al. (2016) verwendeten auch ein NGS-Panel (Foundation One Panel) und stellten fest, dass die Anwendung der Immun-Checkpoint-Blockade bei Tumoren mit höherer Mutationslast mit einem verbesserten OS verbunden war. Sie schlugen ferner vor, dass die Bewertung von Tumorgenomen den Nutzen einer Immuntherapie vorhersagen könnte 41. Vosset al. (2016) präsentierten ihre vorläufigen Daten unter Verwendung von WES und RNA-Seq bei Patienten mit RCC in ASCO. Sie fanden heraus, dass somatische Mutationen, insbesondere solche, die Tumor-Neoantigene verursachen, und das Gegengewicht zwischen molekularen Immunkompartimenten Determinanten für den Behandlungsnutzen von Nivolumab sein können und zukünftige Studien rechtfertigen 42. Ein anderes Team (de Velasco et al.) stellte ebenfalls fest, dass sowohl Daten auf DNA- als auch auf RNA-Ebene relevant sein könnten, um den klinischen Nutzen von Nivolumab bei mRCC zu erklären. Im Gegensatz zu den Ergebnissen anderer Tumorarten hatten Responder auf Nivolumab nicht mehr mutierte Tumore, obwohl die immunbezogene Genexpression mit dem Ansprechen zusammenhängen könnte 43. Ihre Stichprobengrößen für Studien, retrospektiver Natur, Studienumfang und NGS-Methoden sind jedoch alle relativ klein.

Abb. 1. Jüngste Fortschritte der genetischen Analyse.44

Abb. 2. Die Unterschiede zwischen mehreren Methoden der NGS-Analyse. 45

1-7 Zweck der Studie und kurzes Design Um eine Untergruppe auszuwählen, die eindeutig von Nivolumab profitieren könnte, schlagen wir eine prospektive Beobachtungsstudie vor. Die Analyse der Gesamtgenomstudie (WGS) wird an archiviertem Krebsgewebe von Patienten durchgeführt, die (1) Cisplatin-refraktär waren und anschließend (2) Nivolumab (mindestens 4 Dosen) erhielten und (3) die Bewertung des bildgebenden Ansprechens bei 3 abgeschlossen hatten. 4 Monate nach Nivolumab. Die geschätzte Stichprobengröße wurde auf 80 ausgelegt, einschließlich 20 Responder und 60 Non-Responder (1:3-Design) nach Nivolumab allein in einer Dosierung von 2-3 mg/kg alle 2 Wochen (+/- 7 Tage könnten zulässig sein), angesichts der minimalen Anforderung an statistische Signifikanz. Die in dieser prospektiven Beobachtungsstudie gefundene(n) spezifische(n) Biosignatur(en) könnten möglicherweise einen großen Beitrag zur präzisionsimmunonkologischen Medizin leisten, insbesondere zu Nivolumab.