WGA при резистентном к платине HNSCC прошел лечение ниволумабом

1-1 Путь PD-1 как новый и эффективный путь в лечении рака Рецептор запрограммированной смерти 1 (PD-1), который экспрессируется на активированных Т-клетках, взаимодействует с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые экспрессируются опухолевыми клетками и инфильтрирующими иммунными клетками 1. Экспрессия опухолевого PD-L1 обычно наблюдается при широком спектре видов рака, а взаимодействие между PD-1 и лигандами PD-L1, PD-L2 ингибирует активацию Т-клеток и способствует ускользанию опухоли от иммунитета. (т. е. механизм, с помощью которого опухолевые клетки избегают распознавания и элиминации иммунной системой) 2, 3. Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), разработанные на основе вышеуказанного механизма, показали свою эффективность с хорошей лечебной эффективностью у пациентов с меланомой 4-8 , рак легкого3, 7, 9-21 и почечно-клеточная карцинома12, 22-24 на сегодняшний день. Благодаря механизму воздействия на, вероятно, очень распространенные пути развития рака (путь PD-1), ИКИ, по-видимому, одинаково эффективны при широком спектре видов рака с одинаковой частотой ответа 20-30% 25, ​​что указывает на распространенный иммунный дефект при Путь PD-1 существует среди различных типов рака.

1-2 Отбор субпопуляции может способствовать повышению эффективности Недавно два ингибитора PD1, ниволумаб и пембролизумаб, показали разные результаты в крупномасштабных клинических испытаниях 11, 14. Стратегии отбора субпопуляций в этих 2 исследованиях широко рассматривались как одна из основных причин. Точный отбор пациентов с наилучшим ответом критически оправдан и действительно неудовлетворен, учитывая, что PD-L1 не может четко стратифицировать пациентов, которые получат наибольшую пользу от ниволумаба.

1-3 Отсутствие доступных биомаркеров для прогнозирования тяжелых ИРЯ является неудовлетворенной потребностью Другая проблема заключается в том, что все ИКИ иногда вызывают тяжелые, а иногда и опасные для жизни иммуноассоциированные нежелательные явления (ИРНЯ). В настоящее время нет хорошего биомаркера для прогнозирования таких irAE. Крайне важно определить биомаркеры, которые могут предсказать риск тяжелых ИРЯ 25.

1-4 Технология NGS, вероятно, могла бы обеспечить решение двух вышеуказанных проблем. Технология секвенирования следующего поколения (NGS) была внедрена в последние годы (рис. 1) и позволяет анализировать геномы, в том числе те, которые представляют болезненные состояния 26, 27. Вообще говоря, существует три подхода NGS для улучшения диагностики мутаций раковых генов: (1) целевое обогащение набора генов (панель генов), (2) секвенирование всего экзома (WES) и (3) секвенирование всего генома. (РГС) 28. При сравнении трех вариантов становится ясно, что теоретически WGS является лучшим подходом, поскольку он дает наиболее полный набор данных о геноме человека (таблица 1)28. Недавнее исследование 29 пришло к выводу, что WGS предлагает значительные преимущества (а) большего охвата экзома, (б) обнаружения интронных вариантов и (в) вызова всех структурных вариантов, включая делеции одиночных экзонов; однако затраты и время тестирования ограничивали рутинное использование WGS. Вкратце, WGS для больных раком перед лечением, скорее всего, может помочь выбрать пациентов с определенными признаками для получения специфического лечения в порядке прецизионной медицины 30-37.

1-5 Взаимодействие иммунитета хозяина (врожденного, хозяина) и рака (соматического, приобретенного) можно было увидеть только при анализе всего генома. часть (соматическая)» условно. По-другому мы могли бы также подойти к этому вопросу «хозяйской частью», что также является преимуществом тестирования WGS.

В анализе WGS мы могли бы использовать анализ полногеномных ассоциаций (GWAS) для сравнения общих генетических вариантов в большом количестве пораженных случаев с вариантами в незатронутом контроле, чтобы определить, существует ли связь с заболеванием 38, 39. GWAS стало возможным благодаря идентификации миллионов однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в человеческом геноме и осознанию того, что подмножество этих SNP может захватывать («помечать») общие генетические вариации посредством неравновесия по сцеплению 40. С помощью анализа SNP в WGS мы предложили найти генотипические характеристики, чтобы предсказать, какие пациенты с большей вероятностью ответят на терапию ниволумабом.

В следующей гипотезе мы могли бы проанализировать восходящий и нисходящий сигнальный путь В-клеток в дополнение к пути Т-клеток. В настоящее время почти все исследования посвящены функциональному анализу T при изучении ингибиторов PD-1-PD-L1. Мы предполагаем, что путь В-клеток или даже естественных киллеров может играть определенную роль в активации Т-клеток, чтобы помочь нам предсказать реакцию иммунотерапии.

1-6 Текущие данные NGS для стратификации перед ICI В настоящее время имеется очень мало доступных данных о выполнении плана с использованием метода WGS. В 2016 году Кимура и соавт. 25 из США использовали таргетную панель NGS, чтобы доказать сильный ответ Т-клеток, и далее предложили исключить пациентов с субклиническим аутоиммунным заболеванием, что очень важно для лечения ингибиторами иммунных контрольных точек 25. Ягмур и др. (2016) также использовали панель NGS (панель Foundation One) и обнаружили, что использование блокады иммунных контрольных точек в опухолях с более высокой мутационной нагрузкой было связано с улучшением ОВ. Они также предположили, что оценка геномов опухолей может быть предиктором пользы иммунотерапии 41. Восс и др. (2016) представили свои предварительные данные с использованием WES и RNA-Seq у пациентов с ПКР в ASCO. Они обнаружили, что соматические мутации, особенно те, которые вызывают опухолевые неоантигены, и противовес между молекулярными иммунными компартментами могут быть детерминантами эффективности лечения ниволумабом и требуют будущих исследований 42. Другая группа (de Velasco et al.) также обнаружила, что данные как на уровне ДНК, так и на уровне РНК могут иметь отношение к объяснению клинических преимуществ ниволумаба при мПКР. В отличие от результатов других типов опухолей, у пациентов, ответивших на ниволумаб, не было больше мутантных опухолей, хотя экспрессия иммунных генов может быть связана с ответом 43. Тем не менее, размер их выборки исследования, ретроспективный характер, масштаб исследования и методы NGS относительно невелики.

Рисунок 1. Последние достижения генетического анализа.44

Рис. 2. Различия между несколькими методами анализа NGS. 45

1-7 Цель исследования и краткий дизайн Чтобы выбрать подгруппу, в которой ниволумаб мог бы принести явную пользу, мы предлагаем провести проспективное обсервационное исследование. Анализ полногеномного исследования (WGS) будет выполняться на архивных раковых тканях пациентов, которые были (1) резистентны к цисплатину и впоследствии (2) получали ниволумаб (не менее 4 доз) и (3) завершили оценку ответа на визуализацию через 3–3 часа. 4 месяца после ниволумаба. Расчетный размер выборки был рассчитан на 80 человек, включая 20 ответивших и 60 не ответивших (схема 1:3) после монотерапии ниволумабом в дозе 2-3 мг/кг каждые 2 недели (может быть разрешен +/- 7 дней). с учетом минимального требования статистической значимости. Специфические биосигнатуры, обнаруженные в этом проспективном обсервационном исследовании, могут в значительной степени способствовать прецизионной иммуноонкологической медицине, особенно ниволумабу.