重度のマラリアにおける腎機能に対するパラセタモールの効果 (PROTECtS)
小児重症マラリアにおけるパラセタモールの腎保護効果の評価：無作為対照試験
調査の概要
詳細な説明
腎機能障害は、重度のマラリアの成人と子供の両方の死亡率の独立した予測因子です。 重度の小児マラリアに関する最大規模の研究では、小児の約 25% が腎機能障害を患っており、これらの患者は全死亡者の約 50% を占めていました。
重度のマラリア関連 AKI の多因子メカニズムは主に成人で研究されていますが、同様の腎障害のメカニズムが小児の重度のマラリアに関与しているという証拠があります。 無細胞ヘモグロビン (CFH) を介した酸化的損傷は、横紋筋融解症、原発性肺移植片機能不全、心臓手術後の溶血性疾患、マラリアなど、さまざまな一般的な状態における重要な経路として最近認識されています。 マラリアに感染すると、寄生した赤血球と感染していない赤血球 (RBC) の溶血が起こります。 CFH を介した脂質過酸化は、F2-イソプロスタン (F2-IsoP) とイソフラン (IsoF) を生成します。これらは、酸化ストレスの in vivo 測定において堅牢であると考えられています。 F2-IsoP は、トロンボキサン A2 受容体を介して作用する強力な腎血管収縮剤です。 F2-IsoP と IsoF の両方が、横紋筋融解症、敗血症、重症マラリアの成人患者、心肺バイパス (CPB) 後の溶血患者の AKI と関連しています。 さらに、ヘミンと CFH 濃度の上昇は死亡率と関連していた。 重度のマラリアの子供のコホートでは、ヘム対ヘモペキシン比の上昇がステージ 3 の AKI および 6 か月の死亡率と関連していました。 これらの研究は、小児マラリアの重症度が増すにつれて血管内溶血が起こることを示しています。 鉄 (Fe3+) 状態とフェリル (Fe4+) 状態の間のヘム酸化還元サイクルは、脂質過酸化を誘導するグロビンラジカルを生成します。 これらのデータは、溶血が酸化的損傷を誘発し、CFH を介した酸化的損傷が小児マラリアを合併する AKI に寄与することを示唆しています。
パラセタモールの新しいメカニズムが最近実証され、パラセタモールがフェリルヘムを毒性の低い鉄状態に還元し、グロビンラジカルをクエンチすることにより、ヘモタンパク質触媒による脂質過酸化の強力な阻害剤として作用することが示されました。 パラセタモールのこの新しい阻害メカニズムは、ヘモタンパク質誘発性の脂質過酸化を減らすことにより、重度のマラリアの子供の腎保護を提供する可能性があると仮定しています。 現在、血管内溶血と AKI を合併した重度のマラリアに対する適切な治療法についてはコンセンサスが得られていないため、この安全で広く使用されている薬剤の潜在的な応用は大きな利益となるでしょう。
この研究は、無作為化された非盲検の対照試験になります。 無作為化は 2 つのグループに層別化されます: (i) 登録時に急性腎障害 (AKI) のない患者、および (ii) 登録時に AKI の患者。 両グループは無作為に 2 つのアームに分けられます: アーム 1: パラセタモール 15 mg/kg/用量 6 時間ごとに 72 時間 アーム 2: 最初の 72 時間以内に発熱した場合の機械的解熱。 すべての患者は、経口薬を服用できるようになるか、または医学的判断に従って、アーテスネートの静脈内投与に続いてアーテメテル-ルメファントリンを投与されます。
この研究は、Kinshasa Medical Oxford Research Unit (KIMORU、コンゴ民主共和国、コンゴ民主共和国) で実施されます。 研究の募集段階は、2021 年 9 月から 2022 年 2 月までの 18 か月間続く予定です。 研究を完了するための合計時間は、約 3 年になります。
資金提供者: カナダ保健研究所
CIHR グラント参照番号 : PJT-162116
UBC認可番号: 20R01487
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Katherine Plewes, Dr.
- 電話番号：+1-604-603-4033
- メール：katherine@tropmedres.ac
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Arjen Dondorp, Prof.
- 電話番号：6303 +662-203-6333
- メール：arjen@tropmedres.ac
研究場所
-
-
Congo
-
Kinshasa、Congo、コンゴ民主共和国
- 募集
- The Kinshasa Medical Oxford Research Unit (KIMORU)
-
コンタクト：
- Marie Onyamboko, Dr.
- 電話番号：+243990024201
- メール：akatshimarie@yahoo.fr
-
コンタクト：
- Caterina Fanello, Dr.
- 電話番号：+447900278768
- メール：caterina.fanello@ndm.ox.ac.uk
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 男性または女性、1歳から14歳以下の患者
重度の熱帯熱マラリア原虫 (P. falciparum の無性形態の血液塗抹標本陽性または PfHRP2 迅速診断検査 (RDT) 陽性) によって確認される重度の熱帯熱マラリア原虫。
重度の熱帯熱マラリアに対する事前に指定された修正基準
入院時、無性寄生虫血症に加えて、以下のうち少なくとも1つ：
- グラスゴー昏睡スコア < 11/15 または ブランタイア昏睡スコア < 3/5 発話前の子供
- 全身痙攣（24時間で2回以上）
- 黄疸（目に見える黄疸）
- 重度の貧血 (HCT <15%/Hb<5 g/dL: 12 歳未満) 重度の貧血 (HCT <20%/Hb<7 g/dL: 12 歳以上)
- 過寄生虫症 (>10%)
- 低血糖 (グルコース < 2.2 mmol/L; <40 mg/dL)
- 腎機能障害（血中尿素＞20mmol/L）
- アシドーシス（静脈炭酸水素塩 <15 mmol/L または塩基過剰 -3.3mEq/L 未満）
- 静脈乳酸 > 5mmol/L
- ショック（収縮期血圧 < 70 mmHg (< 12 年) < 80 mmHg (> 12 年)、四肢の冷却または毛細血管再充満 > 3 秒)
- 呼吸困難（肋骨の引き込み、副筋肉の使用、鼻のフレア、深呼吸または重度の頻呼吸（呼吸数>年齢のULN）
- 自然出血
- 衰弱 (直立または飲むことができない)* 略語: HCT、ヘマトクリット。 Hb、ヘモグロビン。 *重大度基準のみではありません
- -入院時の体温が38°Cを超えるか、それまでの48時間以内に発熱。
- 24時間未満の抗マラリア療法
- -研究への参加についてインフォームドコンセントを喜んで提供できる参加者の世話人
除外基準:
次のいずれかに該当する場合、参加者はトライアルに参加できません。
- -パラセタモールに対する禁忌または既知のアレルギー
- -既知の慢性肝疾患または圧痛のある肝腫大
- -既知の慢性腎臓病、腎代替療法または腎生検の歴史
- -治験薬を含む別の研究試験にすでに登録されている参加者、または以前に同じ研究に参加したことがある参加者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：アーム1
パラセタモール 15 mg/kg/用量 6 時間ごと、72 時間
|
パラセタモール 15 mg/kg/用量 IV 6 時間ごとに 72 時間
他の名前：
|
|
偽コンパレータ：アーム 2
機械的解熱（つまり
最初の 72 時間以内に発熱した場合。
|
機械的解熱（つまり 最初の 72 時間以内に発熱した場合。 機械的解熱にもかかわらず 38.5°C を超える体温が続く場合、または治療を担当する臨床医が必要と判断した場合は、現地の慣行に従ってパラセタモールを投与できます (必要に応じてパラセタモール IV 15 mg/kg)。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
急性腎障害（AKI）またはAKIなしで登録された患者の死亡（複合転帰）
時間枠：登録の最初の7日間
|
任意の時点でのAKI（クレアチニン≧26.5μmol/Lまたはベースラインの≧1.5倍）または死亡の複合転帰
|
登録の最初の7日間
|
|
急性腎障害（AKI）に登録された患者における急性腎障害（AKI）の進行または死亡（複合転帰）
時間枠：登録の最初の7日間
|
任意の時点での AKI の悪化（クレアチニンがベースラインの 2 倍以上、またはベースラインの 3 倍以上、または RRT または eGFR <35 ml/分/ 1.73 m2 の開始と定義）または死亡の複合転帰。
|
登録の最初の7日間
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
重篤な有害事象の患者数
時間枠：登録から最初の 5 日間の AST/ALT/総ビリルビン;死亡率は 0 日目から 7 日目に評価されます。
|
重篤な有害事象 (Hy の法則で定義されている死亡率および/または肝毒性) のある患者の数。
|
登録から最初の 5 日間の AST/ALT/総ビリルビン;死亡率は 0 日目から 7 日目に評価されます。
|
|
Major Adverse Kidney Events (MAKE) コンポジットを発症した患者の割合
時間枠：90日
|
主な腎有害事象 (MAKE) 複合、1 つ以上の有効性腎エンドポイントとして定義: (i) 死亡、(ii) 腎代替療法の必要性、(iii) ベースラインから 90 日までの eGFR の 50% 以上の減少。
|
90日
|
|
解熱時間
時間枠：登録から最初の 7 日間の 6 時間ごとの温度評価
|
耳温に要した時間: (i) < 37.5°C に下がるまで (FCT-A)、および (ii) < 37.5°C に下がり、>24 時間そこに留まるまで (FCT-B)
|
登録から最初の 7 日間の 6 時間ごとの温度評価
|
|
昏睡回復
時間枠：登録から最初の 7 日間の 6 時間ごとの GCS/BCS 評価
|
グラスゴー昏睡スコア (GCS) が 15 に戻るまでの時間 (または、言葉を発しない子供の場合、ブランタイア 昏睡スコア (BCS) が 5 に戻るまでの時間)
|
登録から最初の 7 日間の 6 時間ごとの GCS/BCS 評価
|
|
腎機能の経時変化
時間枠：入学から7日間
|
クレアチニン濃度（umol/L）で測定
|
入学から7日間
|
|
溶血のマーカーの縦方向の変化
時間枠：入学から最初の3日間
|
無細胞ヘモグロビン (ug/mL)、ヘモペキシン (ug/mL)、ハプトグロビン (ug/mL)、ヘム (uM)、F2-イソプロスタン (pg/mL)、およびイソフラン (pg/mL) 濃度で測定
|
入学から最初の3日間
|
|
内皮活性化の縦方向の変化
時間枠：入学から最初の3日間
|
アンジオポエチン-Tie2経路マーカーの濃度によって測定されるように（すなわち
Ang-1、Ang-2、sTie2、sTie1)
|
入学から最初の3日間
|
|
免疫活性化の経時変化
時間枠：入学から最初の3日間
|
骨髄細胞濃度 (sTREM-1; pg/mL) で発現する可溶性トリガー受容体によって測定
|
入学から最初の3日間
|
|
AKIバイオマーカーの経年変化
時間枠：入学から最初の3日間
|
シスタチン-C 濃度で測定 (Cys-C; ug/mL)
|
入学から最初の3日間
|
|
寄生虫 (parasites/ul) クリアランス
時間枠：登録から最初の 7 日間の 12 時間ごとの寄生虫血症の評価
|
2 つの連続した負の塗抹標本 (時間) までの時間、および寄生虫クリアランス推定器を使用して 12 時間ごとの寄生虫数から傾斜半減期 (時間) を決定する速度によって測定されます。
|
登録から最初の 7 日間の 12 時間ごとの寄生虫血症の評価
|
|
性別による探索的分析
時間枠：入学から7日間
|
一次有効性分析は、ロジスティック回帰モデルを使用して分析され、オッズ比を取得し、治療グループ間の腎機能低下または死亡の複合エンドポイントのオッズを比較します。
相互作用項 (性と治療) を含む多変数モデルは、男性と女性の間の潜在的な違いを調査するために、一次分析で評価されます。
|
入学から7日間
|
|
薬物動態特性
時間枠：登録から24時間以内
|
集団薬物動態モデル (相対バイオアベイラビリティ、平均通過吸収時間 (時間)、見かけの経口排泄クリアランス (L/時間)、見かけの分布容積 (L)
|
登録から24時間以内
|
|
薬物動態特性
時間枠：登録から24時間以内
|
ピーク血漿濃度 (Cmax; mg/L)
|
登録から24時間以内
|
|
薬物動態特性
時間枠：登録から24時間以内
|
血漿濃度のピークまでの時間 (Tmax; 時間)
|
登録から24時間以内
|
|
薬物動態特性
時間枠：登録から24時間以内
|
最終消去 (t1/2; 時間)
|
登録から24時間以内
|
|
薬物動態特性
時間枠：登録から24時間以内
|
血漿薬物濃度-時間曲線下面積 (AUC0-24; mg×h×L-1)
|
登録から24時間以内
|
|
薬力学的関係
時間枠：入学から最初の7日間
|
クレアチニン濃度に対する薬力学的効果 (mol/L)
|
入学から最初の7日間
|
|
薬力学的関係
時間枠：入学から最初の7日間
|
AST および ALT (U/L) によって測定される肝毒性に対する薬力学的効果
|
入学から最初の7日間
|
|
薬力学的関係
時間枠：入学から最初の7日間
|
温度（摂氏）に対する薬力学的効果
|
入学から最初の7日間
|
|
薬力学的関係
時間枠：入学から最初の7日間
|
寄生虫/ulおよび勾配半減期によって測定される、寄生虫血症に対する薬力学的効果
|
入学から最初の7日間
|
|
薬力学的関係
時間枠：入学から最初の7日間
|
GCS（または言葉を話す前の子供のBCS）に対する薬力学的効果
|
入学から最初の7日間
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Katherine Plewes, Dr.、Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- H19-03570
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。