Efeito do Paracetamol na Função Renal na Malária Grave (PROTECtS)

A disfunção renal é um preditor independente de mortalidade em adultos e crianças com malária grave. Nos maiores estudos de malária pediátrica grave, aproximadamente 25% das crianças apresentavam disfunção renal e esses pacientes representavam cerca de 50% do total de mortes.

Embora o mecanismo multifatorial da LRA grave associada à malária tenha sido estudado principalmente em adultos, as evidências sugerem que mecanismos semelhantes de lesão renal estão envolvidos na malária grave pediátrica. O dano oxidativo mediado pela hemoglobina livre de células (CFH) foi recentemente reconhecido como uma via importante em uma variedade de condições comuns, incluindo rabdomiólise, disfunção primária do enxerto pulmonar e distúrbios hemolíticos, como pós-cirurgia cardíaca e malária. Durante a infecção por malária, há hemólise de glóbulos vermelhos (hemácias) parasitados e não infectados. A peroxidação lipídica mediada por CFH gera F2-isoprostanos (F2-IsoPs) e isofuranos (IsoFs), que são considerados medidas in vivo robustas de estresse oxidativo. F2-IsoPs são potentes vasoconstritores renais que atuam via receptores de tromboxano A2. Ambos F2-IsoPs e IsoFs têm sido associados com LRA em pacientes com rabdomiólise, sepse, adultos com malária grave e hemólise pós-circulação extracorpórea (CEC). Além disso, concentrações elevadas de heme e CFH foram associadas à mortalidade. Em uma coorte de crianças com malária grave, a proporção elevada de heme para hemopexina foi associada ao estágio 3 de LRA e mortalidade em 6 meses. Esses estudos demonstram que a hemólise intravascular ocorre com gravidade crescente na malária pediátrica. O ciclo redox do haem entre os estados férrico (Fe3+) e ferrílico (Fe4+) gera radicais globina, induzindo a peroxidação lipídica. Esses dados sugeriram que a hemólise induz dano oxidativo, e o dano oxidativo mediado por CFH contribui para a IRA complicando a malária pediátrica.

Um novo mecanismo do paracetamol foi demonstrado recentemente, mostrando que o paracetamol atua como um potente inibidor da peroxidação lipídica catalisada por hemoproteínas, reduzindo o heme ferferil ao seu estado férrico menos tóxico e extinguindo os radicais da globina. Nossa hipótese é que esse novo mecanismo inibitório do paracetamol pode fornecer proteção renal em crianças com malária grave, reduzindo a peroxidação lipídica induzida por hemoproteínas. Como atualmente não existe consenso sobre o tratamento médico adequado para malária grave complicada por hemólise intravascular e IRA, a potencial aplicação desse medicamento seguro e amplamente utilizado seria de grande benefício.

O estudo será um estudo randomizado, aberto e controlado. A randomização será estratificada em dois grupos: (i) Pacientes sem lesão renal aguda (LRA) no momento da inscrição e (ii) Pacientes com IRA no momento da inscrição. Ambos os grupos serão randomizados em dois braços: Braço 1: Paracetamol 15 mg/kg/dose 6 horas por 72 horas Braço 2: Antipirético mecânico se febre nas primeiras 72 horas. Todos os pacientes receberão artesunato endovenoso seguido de arteméter-lumefantrina assim que estiverem aptos a tomar a medicação oral ou a critério médico.

O estudo será realizado na Kinshasa Medical Oxford Research Unit (KIMORU, República Democrática do Congo, RDC). A fase de recrutamento do estudo está prevista para durar 18 meses, de setembro de 2021 a fevereiro de 2022. O tempo total para concluir o estudo será de aproximadamente 3 anos.

Financiador: Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde

Número de referência da concessão do CIHR: PJT-162116

Número de concessão UBC: 20R01487