Parasetamolin vaikutus munuaisten toimintaan vaikeassa malariassa (PROTECtS)

Munuaisten toimintahäiriö on riippumaton kuolleisuuden ennustaja sekä aikuisilla että lapsilla, joilla on vaikea malaria. Suurimmissa lasten vaikeaa malariaa koskevissa tutkimuksissa noin 25 %:lla lapsista oli munuaisten vajaatoimintaa, ja näiden potilaiden osuus kaikista kuolemista oli noin 50 %.

Vaikka vaikean malariaan liittyvän AKI:n monitekijäistä mekanismia on tutkittu ensisijaisesti aikuisilla, todisteet viittaavat siihen, että samanlaisia ​​munuaisvaurion mekanismeja liittyy lasten vakavaan malariaan. Soluttoman hemoglobiinin (CFH) välittämä oksidatiivinen vaurio on viime aikoina tunnistettu tärkeäksi reitiksi useissa yleisissä tiloissa, mukaan lukien rabdomyolyysi, primaarinen keuhkosiirteen toimintahäiriö ja hemolyyttiset häiriöt, kuten sydänleikkauksen jälkeinen leikkaus ja malaria. Malariatartunnan aikana tapahtuu loisten ja infektoitumattomien punasolujen (RBC) hemolyysi. CFH-välitteinen lipidiperoksidaatio tuottaa F2-isoprostaaneja (F2-IsoP) ja isofuraaneja (IsoF), joita pidetään vahvoina in vivo oksidatiivisen stressin mittareina. F2-IsoP:t ovat tehokkaita munuaisten verisuonia supistavia aineita, jotka toimivat tromboksaani A2 -reseptorien kautta. Sekä F2-IsoP:t että IsoF:t on yhdistetty AKI:hen potilailla, joilla on rabdomyolyysi, sepsis, aikuisilla, joilla on vaikea malaria ja hemolyysi post-cardiopulmonary bypass (CPB). Lisäksi kohonneet hemiini- ja CFH-pitoisuudet liittyivät kuolleisuuteen. Vaikeaa malariaa sairastavien lasten kohortissa kohonnut hem-hemopeksiini-suhde liittyi vaiheen 3 AKI:hen ja 6 kuukauden kuolleisuuteen. Nämä tutkimukset osoittavat, että suonensisäistä hemolyysiä esiintyy lasten malariassa lisääntyvässä määrin. Hem-redox-kierto ferri- (Fe3+) ja ferryyli (Fe4+) -tilojen välillä synnyttää globiiniradikaaleja, jotka indusoivat lipidiperoksidaatiota. Nämä tiedot viittasivat siihen, että hemolyysi aiheuttaa oksidatiivisia vaurioita ja CFH-välitteinen oksidatiivinen vaurio myötävaikuttaa AKI:n vaikeuttamiseen lasten malariaa.

Hiljattain osoitettiin parasetamolin uusi mekanismi, joka osoitti, että parasetamoli toimii tehokkaana hemoproteiinien katalysoiman lipidiperoksidaation estäjänä pelkistämällä ferryyliheemin sen vähemmän myrkylliseen rautapitoiseen tilaan ja sammuttamalla globiiniradikaaleja. Oletamme, että tämä parasetamolin uusi estävä mekanismi voi tarjota munuaissuojan lapsilla, joilla on vaikea malaria, vähentämällä hemoproteiinin aiheuttamaa lipidiperoksidaatiota. Koska tällä hetkellä ei ole olemassa yksimielisyyttä vakavan malarian, joka on komplisoitunut intravaskulaarisen hemolyysin ja AKI:n, riittävästä lääkehoidosta, tämän turvallisen ja laajasti käytetyn lääkkeen mahdollinen käyttö olisi erittäin hyödyllistä.

Tutkimus on satunnaistettu, avoin, kontrolloitu tutkimus. Satunnaistaminen jaetaan kahteen ryhmään: (i) potilaat, joilla ei ole akuuttia munuaisvauriota (AKI) ilmoittautumisen yhteydessä, ja (ii) potilaat, joilla on AKI ilmoittautumisen yhteydessä. Molemmat ryhmät satunnaistetaan kahteen haaraan: Käsivarsi 1: Parasetamoli 15 mg/kg/annos 6 tunnin välein 72 tunnin ajan. Osa 2: Mekaaninen antipyrees, jos kuumetta ilmenee ensimmäisten 72 tunnin aikana. Kaikki potilaat saavat suonensisäistä artesunaattia ja sen jälkeen artemetri-lumefantriinia heti, kun he voivat ottaa suun kautta otettavan lääkityksen tai lääkärin arvion mukaan.

Tutkimus suoritetaan Kinshasa Medical Oxfordin tutkimusyksikössä (KIMORU, Kongon demokraattinen tasavalta, Kongon demokraattinen tasavalta). Tutkimuksen rekrytointivaiheen odotetaan kestävän 18 kuukautta syyskuusta 2021 helmikuuhun 2022. Tutkimuksen kokonaisaika on noin 3 vuotta.

Rahoittaja: Canadian Institutes of Health Research

CIHR:n apurahan viitenumero: PJT-162116

UBC-apurahanumero: 20R01487