Effetto del paracetamolo sulla funzione renale nella malaria grave (PROTECtS)

La disfunzione renale è un predittore indipendente di mortalità sia negli adulti che nei bambini con malaria grave. Nei più ampi studi sulla malaria grave pediatrica, circa il 25% dei bambini presentava disfunzioni renali e questi pazienti rappresentavano circa il 50% dei decessi totali.

Sebbene il meccanismo multifattoriale dell'AKI associato alla malaria grave sia stato studiato principalmente negli adulti, l'evidenza suggerisce che meccanismi simili di danno renale sono coinvolti nella malaria grave pediatrica. Il danno ossidativo mediato dall'emoglobina libera da cellule (CFH) è stato recentemente riconosciuto come un percorso importante in una serie di condizioni comuni, tra cui la rabdomiolisi, la disfunzione primaria del trapianto polmonare e i disturbi emolitici, come la chirurgia post-cardiaca e la malaria. Durante l'infezione da malaria, c'è emolisi dei globuli rossi parassitati e non infetti (RBC). La perossidazione lipidica mediata da CFH genera F2-isoprostani (F2-IsoP) e isofurani (IsoF), che sono considerati robuste misure in vivo dello stress ossidativo. Gli F2-IsoP sono potenti vasocostrittori renali che agiscono tramite i recettori del trombossano A2. Sia F2-IsoPs che IsoFs sono stati associati ad AKI in pazienti con rabdomiolisi, sepsi, adulti con malaria grave ed emolisi post-bypass cardiopolmonare (CPB). Inoltre, elevate concentrazioni di emina e CFH erano associate alla mortalità. In una coorte di bambini con malaria grave, un elevato rapporto eme-emopexina era associato a AKI di stadio 3 e mortalità a 6 mesi. Questi studi dimostrano che l'emolisi intravascolare si verifica con gravità crescente nella malaria pediatrica. Il ciclo redox dell'eme tra gli stati ferrico (Fe3+) e ferril (Fe4+) genera radicali globinici, inducendo la perossidazione lipidica. Questi dati hanno suggerito che l'emolisi induce danno ossidativo e che il danno ossidativo mediato da CFH contribuisce all'AKI che complica la malaria pediatrica.

Recentemente è stato dimostrato un nuovo meccanismo del paracetamolo, dimostrando che il paracetamolo agisce come un potente inibitore della perossidazione lipidica catalizzata da emoproteine, riducendo l'eme di Ferryl al suo stato ferrico meno tossico e spegnendo i radicali globinici. Ipotizziamo che questo nuovo meccanismo inibitorio del paracetamolo possa fornire protezione renale nei bambini con malaria grave riducendo la perossidazione lipidica indotta da emoproteine. Poiché attualmente non esiste consenso riguardo a un trattamento medico adeguato per la malaria grave complicata da emolisi intravascolare e AKI, la potenziale applicazione di questo farmaco sicuro e ampiamente utilizzato sarebbe di grande beneficio.

Lo studio sarà uno studio randomizzato, in aperto e controllato. La randomizzazione sarà stratificata in due gruppi: (i) Pazienti senza danno renale acuto (AKI) all'arruolamento e (ii) Pazienti con AKI all'arruolamento. Entrambi i gruppi saranno randomizzati in due bracci: Braccio 1: paracetamolo 15 mg/kg/dose 6 ogni ora per 72 ore Braccio 2: antipiresi meccanica in caso di febbre nelle prime 72 ore. Tutti i pazienti riceveranno artesunato per via endovenosa seguito da artemetere-lumefantrina non appena saranno in grado di assumere farmaci per via orale o secondo il giudizio medico.

Lo studio sarà condotto presso la Kinshasa Medical Oxford Research Unit (KIMORU, Repubblica Democratica del Congo, RDC). La fase di reclutamento dello studio dovrebbe durare 18 mesi, da settembre 2021 a febbraio 2022. Il tempo totale per completare lo studio sarà di circa 3 anni.

Finanziatore: Canadian Institutes of Health Research

Numero di riferimento della concessione CIHR: PJT-162116

Numero di concessione UBC: 20R01487