Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Wpływ paracetamolu na czynność nerek w ciężkiej malarii (PROTECtS)

9 czerwca 2023 zaktualizowane przez: Katherine Plewes, MD PhD, University of British Columbia

Ocena działania ochronnego paracetamolu na nerki w ciężkiej malarii u dzieci: randomizowana, kontrolowana próba

Randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie w grupach równoległych, mające na celu ocenę skuteczności paracetamolu w zmniejszaniu dysfunkcji nerek spowodowanej uszkodzeniem oksydacyjnym za pośrednictwem hemoglobiny bezkomórkowej u dzieci i młodzieży z malarią falciparum powikłaną hemolizą wewnątrznaczyniową.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Dysfunkcja nerek jest niezależnym predyktorem śmiertelności zarówno u dorosłych, jak iu dzieci z ciężką malarią. W największych badaniach dotyczących ciężkiej malarii u dzieci około 25% dzieci miało dysfunkcję nerek i ci pacjenci stanowili około 50% wszystkich zgonów.

Chociaż wieloczynnikowy mechanizm ciężkiej AKI związanej z malarią badano przede wszystkim u dorosłych, dowody sugerują, że podobne mechanizmy uszkodzenia nerek są zaangażowane w ciężką malarię u dzieci. Uszkodzenia oksydacyjne, w których pośredniczy hemoglobina bezkomórkowa (CFH), zostały niedawno uznane za ważny szlak w szeregu powszechnych stanów, w tym rabdomiolizie, pierwotnej dysfunkcji przeszczepu płucnego i zaburzeniach hemolitycznych, takich jak po operacjach kardiochirurgicznych i malarii. Podczas infekcji malarią dochodzi do hemolizy zarażonych pasożytem i niezainfekowanych krwinek czerwonych (RBC). Peroksydacja lipidów za pośrednictwem CFH generuje F2-izoprostany (F2-IsoPs) i izofurany (IsoFs), które są uważane za solidne miary stresu oksydacyjnego in vivo. F2-IsoP są silnymi zwężaczami naczyń nerkowych, które działają poprzez receptory tromboksanu A2. Zarówno F2-IsoP, jak i IsoF były związane z AKI u pacjentów z rabdomiolizą, posocznicą, dorosłymi z ciężką malarią i hemolizą po wykonaniu krążenia pozaustrojowego (CPB). Ponadto podwyższone stężenia heminy i CFH były związane ze śmiertelnością. W kohorcie dzieci z ciężką malarią podwyższony stosunek hemu do hemopeksyny był związany z AKI w stadium 3 i śmiertelnością w ciągu 6 miesięcy. Badania te pokazują, że hemoliza wewnątrznaczyniowa występuje z coraz większym nasileniem w przypadku malarii dziecięcej. Cykl redoks hemu między stanami żelazowymi (Fe3+) i ferrylowymi (Fe4+) generuje rodniki globiny, indukujące peroksydację lipidów. Dane te sugerują, że hemoliza indukuje uszkodzenia oksydacyjne, a uszkodzenia oksydacyjne za pośrednictwem CFH przyczyniają się do AKI wikłającej malarię dziecięcą.

Niedawno wykazano nowy mechanizm paracetamolu, wykazując, że paracetamol działa jako silny inhibitor peroksydacji lipidów katalizowanej przez hemoproteiny, poprzez redukcję hemu żelazowego do jego mniej toksycznego stanu żelazowego i wygaszanie rodników globiny. Stawiamy hipotezę, że ten nowy mechanizm hamujący paracetamolu może zapewnić ochronę nerek u dzieci z ciężką malarią poprzez zmniejszenie peroksydacji lipidów wywołanej przez hemoproteiny. Ponieważ obecnie nie ma konsensusu co do odpowiedniego leczenia ciężkiej malarii powikłanej hemolizą wewnątrznaczyniową i AKI, potencjalne zastosowanie tego bezpiecznego i szeroko stosowanego leku przyniosłoby ogromne korzyści.

Badanie będzie randomizowaną, otwartą, kontrolowaną próbą. Randomizacja zostanie podzielona na dwie grupy: (i) Pacjenci bez ostrego uszkodzenia nerek (AKI) w momencie włączenia oraz (ii) Pacjenci z AKI w momencie włączenia. Obie grupy zostaną losowo przydzielone do dwóch ramion: Ramię 1: Paracetamol 15 mg/kg/dawkę co 6 godzin przez 72 godziny Ramię 2: Mechaniczne leczenie gorączki w przypadku gorączki w ciągu pierwszych 72 godzin. Wszyscy pacjenci otrzymają dożylnie artesunat, a następnie artemeter-lumefantrynę, gdy tylko będą mogli przyjmować leki doustne lub zgodnie z oceną lekarską.

Badanie zostanie przeprowadzone w Kinshasa Medical Oxford Research Unit (KIMORU, Demokratyczna Republika Konga, DRK). Faza rekrutacji na studia ma trwać 18 miesięcy, od września 2021 do lutego 2022. Całkowity czas na ukończenie badania wyniesie około 3 lat.

Fundator: Kanadyjskie Instytuty Badań nad Zdrowiem

Numer referencyjny grantu CIHR: PJT-162116

Numer grantu UBC: 20R01487

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Szacowany)

460

Faza

  • Faza 3

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Kopia zapasowa kontaktu do badania

Lokalizacje studiów

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

1 rok do 14 lat (Dziecko)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Mężczyźni lub kobiety, pacjenci w wieku od 1 do ≤ 14 lat

  2. Ciężka malaria wywołana przez P. falciparum, potwierdzona dodatnim wynikiem rozmazu krwi bezpłciowymi formami P. falciparum lub dodatnim szybkim testem diagnostycznym (RDT) PfHRP2.

    Wstępnie określone zmodyfikowane kryteria ciężkiej malarii falciparum

    Przy przyjęciu do szpitala parazytemia bezpłciowa plus co najmniej JEDNO z poniższych:

    • Wynik w śpiączce Glasgow < 11/15 lub wynik w śpiączce Blantyre'a < 3/5 u dzieci przedwerbalnych
    • Uogólnione drgawki (≥2 w ciągu 24 godzin)
    • Żółtaczka (widoczna żółtaczka)
    • Ciężka niedokrwistość (HCT <15%/Hb<5 g/dl: wiek <12) Ciężka niedokrwistość (HCT <20%/Hb<7 g/dl: wiek ≥12)
    • Hiperpasożytemia (>10%)
    • Hipoglikemia (glukoza < 2,2 mmol/l; <40 mg/dl)
    • Dysfunkcja nerek (mocznik we krwi > 20 mmol/l)
    • Kwasica (wodorowęglany żylne <15 mmol/L lub nadmiar zasad mniejszy niż -3,3mEq/L)
    • Żylny mleczan > 5 mmol/L
    • Wstrząs (skurczowe ciśnienie krwi < 70 mmHg (<12 lat) <80 mmHg (≥12 lat) z chłodnymi kończynami lub nawrotem naczyń włosowatych >3 sekund)
    • Niewydolność oddechowa (wciąganie żeber, używanie dodatkowych mięśni, rozszerzanie nosa, głęboki oddech lub ciężki przyspieszony oddech (częstość oddechów >GGN dla wieku)
    • Samoistne krwawienie
    • Prostracja (niemożność ustawienia się pionowo lub picia)* Skróty: HCT, hematokryt; Hb, hemoglobina; *nie mogą być tylko kryteriami dotkliwości
  3. Temperatura >38°C przy przyjęciu lub gorączka w ciągu ostatnich 48 godzin.
  4. Mniej niż 24 godziny terapii przeciwmalarycznej
  5. Obecny opiekun uczestnika chcący i zdolny do wyrażenia świadomej zgody na udział w badaniu

Kryteria wyłączenia:

Uczestnik nie może wziąć udziału w badaniu, jeśli ma zastosowanie DOWOLNA z poniższych sytuacji:

  1. Przeciwwskazania lub znana alergia na paracetamol
  2. Znana przewlekła choroba wątroby lub tkliwa hepatomegalia
  3. Znana przewlekła choroba nerek, przebyta terapia nerkozastępcza lub biopsja nerki
  4. Uczestnicy, którzy są już zapisani do innego badania badawczego obejmującego badany produkt lub brali już wcześniej udział w tym samym badaniu

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Zapobieganie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Ramię 1
Paracetamol 15 mg/kg/dawkę co 6 godzin przez 72 godziny
Lek: Paracetamol
Paracetamol 15 mg/kg/dawkę dożylnie co 6 godzin przez 72 godziny
Inne nazwy:
  • Paracetamol
  • Acetylo-Para-aminofenol (APAP)
Pozorny komparator: Ramię 2
Mechaniczne środki przeciwgorączkowe (tj. luźne ubranie, ciepłe mycie gąbką, wachlowanie i ochładzanie kocem) w przypadku gorączki w ciągu pierwszych 72 godzin.
Procedura: Mechaniczny środek przeciwgorączkowy

Mechaniczne środki przeciwgorączkowe (tj. luźne ubranie, ciepłe mycie gąbką, wachlowanie i ochładzanie kocem) w przypadku gorączki w ciągu pierwszych 72 godzin.

Jeśli temperatura >38,5°C utrzymuje się pomimo mechanicznego działania przeciwgorączkowego lub jeśli lekarz prowadzący uzna to za konieczne, można podać paracetamol zgodnie z lokalną praktyką (w razie potrzeby paracetamol i.v. 15 mg/kg mc.).

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Ostre uszkodzenie nerek (AKI) lub zgon wśród pacjentów włączonych bez AKI (wynik złożony)
Ramy czasowe: przez pierwsze 7 dni rejestracji
Złożony wynik rozwoju AKI (zdefiniowany jako kreatynina ≥26,5 µmol/l lub ≥1,5x w stosunku do wartości początkowej) lub zgon w dowolnym punkcie czasowym
przez pierwsze 7 dni rejestracji
Progresja ostrej niewydolności nerek (AKI) lub zgon wśród pacjentów włączonych do AKI (wynik złożony)
Ramy czasowe: przez pierwsze 7 dni rejestracji
Złożony wynik pogorszenia AKI (zdefiniowany jako kreatynina ≥2x w stosunku do wartości początkowej lub ≥3x w stosunku do wartości początkowej lub rozpoczęcie RRT lub eGFR <35 ml/min/1,73 m2) lub zgon w dowolnym punkcie czasowym.
przez pierwsze 7 dni rejestracji

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba pacjentów z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi
Ramy czasowe: AST/ALT/bilirubina całkowita w ciągu pierwszych 5 dni od włączenia; śmiertelność oceniana od dnia 0 do 7.
Liczba pacjentów z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (śmiertelność i/lub hepatotoksyczność zgodnie z definicją prawa Hy'a).
AST/ALT/bilirubina całkowita w ciągu pierwszych 5 dni od włączenia; śmiertelność oceniana od dnia 0 do 7.
Odsetek pacjentów, u których wystąpiły złożone poważne zdarzenia niepożądane związane z nerkami (MAKE).
Ramy czasowe: 90 dni
Poważne niepożądane zdarzenia nerkowe (MAKE), zdefiniowane jako ≥ 1 nerkowy punkt końcowy skuteczności: (i) zgon, (ii) konieczność leczenia nerkozastępczego, (iii) zmniejszenie eGFR o ≥ 50% od wartości początkowej do 90 dni.
90 dni
Czas ustąpienia gorączki
Ramy czasowe: Pomiary temperatury co 6 godzin w ciągu pierwszych 7 dni od rejestracji
Czas, po którym temperatura uszu: (i) spada < 37,5°C (FCT-A) oraz (ii) spada < 37,5°C i utrzymuje się na tym poziomie przez >24 h (FCT-B)
Pomiary temperatury co 6 godzin w ciągu pierwszych 7 dni od rejestracji
Wyzdrowienie ze śpiączki
Ramy czasowe: 6-godzinne oceny GCS/BCS w ciągu pierwszych 7 dni od rejestracji
Czas do powrotu Glasgow Coma Score (GCS) do 15 (lub Blantyre Coma Score (BCS) powróci do 5 u dzieci przedwerbalnych)
6-godzinne oceny GCS/BCS w ciągu pierwszych 7 dni od rejestracji
Podłużna zmiana czynności nerek
Ramy czasowe: Przez pierwsze 7 dni od rejestracji
Zgodnie z pomiarem stężenia kreatyniny (umol/l)
Przez pierwsze 7 dni od rejestracji
Podłużna zmiana markerów hemolizy
Ramy czasowe: przez pierwsze 3 dni od rejestracji
Zmierzone na podstawie stężenia hemoglobiny bezkomórkowej (µg/ml), hemopeksyny (µg/ml), haptoglobiny (µg/ml), hemu (µM), izoprostanu F2 (pg/ml) i izofuranów (pg/ml)
przez pierwsze 3 dni od rejestracji
Podłużna zmiana aktywacji śródbłonka
Ramy czasowe: przez pierwsze 3 dni od rejestracji
Jak zmierzono na podstawie stężeń markerów szlaku angiopoetyna-Tie2 (tj. ł.-1, ł.-2, ł.2, ł.1)
przez pierwsze 3 dni od rejestracji
Podłużna zmiana aktywacji immunologicznej
Ramy czasowe: przez pierwsze 3 dni od rejestracji
Jak zmierzono za pomocą rozpuszczalnego receptora wyzwalającego wyrażonego na podstawie stężenia komórek szpikowych (sTREM-1; pg/ml)
przez pierwsze 3 dni od rejestracji
Podłużna zmiana biomarkera AKI
Ramy czasowe: przez pierwsze 3 dni od rejestracji
Jak zmierzono na podstawie stężenia cystatyny-C (Cys-C; ug/mL)
przez pierwsze 3 dni od rejestracji
Usuwanie pasożytów (pasożytów/ul).
Ramy czasowe: 12-godzinne oceny parazytemii w ciągu pierwszych 7 dni od rejestracji
mierzone na podstawie czasu do dwóch kolejnych negatywnych rozmazów (godziny) oraz szybkości przy użyciu estymatora klirensu pasożytów w celu określenia nachylenia okresu półtrwania (godziny) na podstawie 12-godzinnych zliczeń pasożytów.
12-godzinne oceny parazytemii w ciągu pierwszych 7 dni od rejestracji
Analiza eksploracyjna z płcią
Ramy czasowe: Przez pierwsze 7 dni od rejestracji
Podstawowe analizy skuteczności zostaną przeanalizowane przy użyciu modelu regresji logistycznej w celu uzyskania ilorazów szans, porównując szanse połączonego punktu końcowego pogorszenia czynności nerek lub zgonu między leczonymi grupami. Model wielowymiarowy obejmujący termin interakcji (płeć i leczenie) zostanie oceniony w analizach pierwotnych w celu zbadania potencjalnych różnic między mężczyznami i kobietami.
Przez pierwsze 7 dni od rejestracji
Właściwości farmakokinetyczne
Ramy czasowe: w ciągu pierwszych 24 godzin od rejestracji
Populacyjny model farmakokinetyczny (względna biodostępność, średni czas wchłaniania (w godzinach), pozorny klirens po podaniu doustnym (l/godz.), pozorna objętość dystrybucji (l)
w ciągu pierwszych 24 godzin od rejestracji
Właściwości farmakokinetyczne
Ramy czasowe: w ciągu pierwszych 24 godzin od rejestracji
Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax; mg/l)
w ciągu pierwszych 24 godzin od rejestracji
Właściwości farmakokinetyczne
Ramy czasowe: w ciągu pierwszych 24 godzin od rejestracji
Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax; godziny)
w ciągu pierwszych 24 godzin od rejestracji
Właściwości farmakokinetyczne
Ramy czasowe: w ciągu pierwszych 24 godzin od rejestracji
Eliminacja terminala (t1/2; godziny)
w ciągu pierwszych 24 godzin od rejestracji
Właściwości farmakokinetyczne
Ramy czasowe: w ciągu pierwszych 24 godzin od rejestracji
Pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC0-24; mg×h×L-1)
w ciągu pierwszych 24 godzin od rejestracji
Zależności farmakodynamiczne
Ramy czasowe: przez pierwsze 7 dni od rejestracji
Wpływ farmakodynamiczny na stężenie kreatyniny (mol/l)
przez pierwsze 7 dni od rejestracji
Zależności farmakodynamiczne
Ramy czasowe: przez pierwsze 7 dni od rejestracji
Wpływ farmakodynamiczny na toksyczność wątroby, mierzony za pomocą AST i ALT (jedn./l)
przez pierwsze 7 dni od rejestracji
Zależności farmakodynamiczne
Ramy czasowe: przez pierwsze 7 dni od rejestracji
Wpływ farmakodynamiczny na temperaturę (stopnie Celsjusza)
przez pierwsze 7 dni od rejestracji
Zależności farmakodynamiczne
Ramy czasowe: przez pierwsze 7 dni od rejestracji
Wpływ farmakodynamiczny na parazytemię, mierzony jako pasożyty/ul i okres półtrwania nachylenia
przez pierwsze 7 dni od rejestracji
Zależności farmakodynamiczne
Ramy czasowe: przez pierwsze 7 dni od rejestracji
Wpływ farmakodynamiczny na GCS (lub BCS u dzieci przedwerbalnych)
przez pierwsze 7 dni od rejestracji

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

University of British Columbia

Współpracownicy

Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit
Kinshasa Medical Oxford Research Unit

Śledczy

  • Główny śledczy: Katherine Plewes, Dr., Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

13 grudnia 2021

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

1 czerwca 2024

Ukończenie studiów (Szacowany)

1 listopada 2025

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

17 grudnia 2019

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

29 stycznia 2020

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

31 stycznia 2020

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)

13 czerwca 2023

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

9 czerwca 2023

Ostatnia weryfikacja

1 czerwca 2023

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • H19-03570

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

TAK

Opis planu IPD

Dane uczestników i wyniki analiz krwi przechowywane w bazie danych mogą być udostępniane zgodnie z warunkami określonymi w polityce udostępniania danych MORU innym badaczom do wykorzystania w przyszłości. Zbiory danych zostaną pozbawione elementów umożliwiających identyfikację w celu zapewnienia prywatności i poufności pacjentów.

Ramy czasowe udostępniania IPD

Po zakończeniu czynności próbnych i raportowaniu

Kryteria dostępu do udostępniania IPD

Zasady udostępniania danych MORU. (http://www.tropmedres.ac/data-sharing-policy)

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj