Wirkung von Paracetamol auf die Nierenfunktion bei schwerer Malaria (PROTECtS)

Nierenfunktionsstörungen sind ein unabhängiger Prädiktor für die Sterblichkeit sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern mit schwerer Malaria. In den größten Studien zu schwerer Malaria bei Kindern hatten etwa 25 % der Kinder eine Nierenfunktionsstörung, und auf diese Patienten entfielen etwa 50 % aller Todesfälle.

Obwohl der multifaktorielle Mechanismus der schweren Malaria-assoziierten AKI hauptsächlich bei Erwachsenen untersucht wurde, deuten Hinweise darauf hin, dass ähnliche Mechanismen der Nierenschädigung bei schwerer pädiatrischer Malaria beteiligt sind. Durch zellfreies Hämoglobin (CFH) vermittelter oxidativer Schaden wurde kürzlich als wichtiger Weg bei einer Reihe von häufigen Erkrankungen erkannt, darunter Rhabdomyolyse, primäre Lungentransplantat-Dysfunktion und hämolytische Störungen, wie z. B. nach Herzoperationen und Malaria. Während einer Malariainfektion kommt es zu einer Hämolyse von parasitierten und nicht infizierten roten Blutkörperchen (RBCs). Die CFH-vermittelte Lipidperoxidation erzeugt F2-Isoprostane (F2-IsoPs) und Isofurane (IsoFs), die als robuste In-vivo-Maßnahmen für oxidativen Stress gelten. F2-IsoPs sind potente renale Vasokonstriktoren, die über Thromboxan-A2-Rezeptoren wirken. Sowohl F2-IsoPs als auch IsoFs wurden mit AKI bei Patienten mit Rhabdomyolyse, Sepsis, Erwachsenen mit schwerer Malaria und Hämolyse nach kardiopulmonalem Bypass (CPB) in Verbindung gebracht. Darüber hinaus waren erhöhte Hämin- und CFH-Konzentrationen mit Mortalität assoziiert. In einer Kohorte von Kindern mit schwerer Malaria war ein erhöhtes Häm-zu-Hämopexin-Verhältnis mit einer AKI im Stadium 3 und einer 6-Monats-Sterblichkeit verbunden. Diese Studien zeigen, dass die intravaskuläre Hämolyse bei pädiatrischer Malaria mit zunehmendem Schweregrad auftritt. Häm-Redoxzyklen zwischen Eisen(III)- (Fe3+) und Ferryl(Fe4+)-Zuständen erzeugen Globinradikale, die eine Lipidperoxidation induzieren. Diese Daten legten nahe, dass Hämolyse oxidative Schäden induziert und CFH-vermittelte oxidative Schäden zu AKI beitragen, die pädiatrische Malaria verkomplizieren.

Kürzlich wurde ein neuartiger Mechanismus von Paracetamol demonstriert, der zeigt, dass Paracetamol als potenter Inhibitor der durch Hämoproteine ​​katalysierten Lipidperoxidation wirkt, indem es Ferrylhäm in seinen weniger toxischen Eisen(III)-Zustand reduziert und Globinradikale löscht. Wir nehmen an, dass dieser neuartige Hemmmechanismus von Paracetamol bei Kindern mit schwerer Malaria einen Nierenschutz bieten kann, indem er die Hämoprotein-induzierte Lipidperoxidation reduziert. Da derzeit kein Konsens über eine adäquate medizinische Behandlung von schwerer Malaria besteht, die durch intravaskuläre Hämolyse und AKI kompliziert wird, wäre die potenzielle Anwendung dieses sicheren und weit verbreiteten Medikaments von großem Nutzen.

Die Studie wird eine randomisierte, offene, kontrollierte Studie sein. Die Randomisierung wird in zwei Gruppen stratifiziert: (i) Patienten ohne akute Nierenschädigung (AKI) bei der Einschreibung und (ii) Patienten mit AKI bei der Einschreibung. Beide Gruppen werden in zwei Arme randomisiert: Arm 1: Paracetamol 15 mg/kg/Dosis 6 Stunden für 72 Stunden Arm 2: Mechanische Antipyresis bei Fieber in den ersten 72 Stunden. Alle Patienten erhalten intravenöses Artesunat, gefolgt von Artemether-Lumefantrin, sobald sie in der Lage sind, orale Medikamente einzunehmen oder nach ärztlichem Ermessen.

Die Studie wird an der Kinshasa Medical Oxford Research Unit (KIMORU, Demokratische Republik Kongo, Demokratische Republik Kongo) durchgeführt. Die Rekrutierungsphase der Studie wird voraussichtlich 18 Monate dauern, von September 2021 bis Februar 2022. Die Gesamtdauer des Studiums beträgt etwa 3 Jahre.

Geldgeber: Canadian Institutes of Health Research

CIHR-Zuschuss-Referenznummer: PJT-162116

UBC-Zuschussnummer: 20R01487