Účinek paracetamolu na funkci ledvin u těžké malárie (PROTECtS)

Dysfunkce ledvin je nezávislým prediktorem úmrtnosti u dospělých i dětí s těžkou malárií. V největších studiích dětské těžké malárie mělo přibližně 25 % dětí dysfunkci ledvin a tito pacienti představovali zhruba 50 % celkových úmrtí.

Ačkoli multifaktoriální mechanismus těžkého AKI spojeného s malárií byl primárně studován u dospělých, důkazy naznačují, že podobné mechanismy poškození ledvin se podílejí na těžké malárii u dětí. Oxidační poškození zprostředkované bezbuněčným hemoglobinem (CFH) bylo nedávno rozpoznáno jako důležitá cesta u řady běžných stavů, včetně rhabdomyolýzy, primární dysfunkce plicního štěpu a hemolytických poruch, jako jsou pokardiologické operace a malárie. Během infekce malárie dochází k hemolýze parazitizovaných a neinfikovaných červených krvinek (RBC). Peroxidace lipidů zprostředkovaná CFH vytváří F2-isoprostany (F2-IsoPs) a isofurany (IsoFs), které jsou považovány za robustní in vivo měření oxidačního stresu. F2-IsoP jsou silné renální vazokonstriktory, které působí prostřednictvím tromboxanových A2 receptorů. F2-IsoP i IsoF byly spojovány s AKI u pacientů s rhabdomyolýzou, sepsí, dospělých s těžkou malárií a hemolýzou po kardiopulmonálním bypassu (CPB). Dále byly zvýšené koncentrace heminu a CFH spojeny s mortalitou. V kohortě dětí s těžkou malárií byl zvýšený poměr hem-k-hemopexin spojen s AKI 3. stupně a 6měsíční mortalitou. Tyto studie ukazují, že intravaskulární hemolýza nastává se vzrůstající závažností u dětské malárie. Hem redoxní cyklování mezi železitým (Fe3+) a ferrylovým (Fe4+) stavem vytváří globinové radikály, které indukují peroxidaci lipidů. Tyto údaje naznačují, že hemolýza indukuje oxidační poškození a oxidační poškození zprostředkované CFH přispívá k AKI komplikujícímu dětskou malárii.

Nedávno byl prokázán nový mechanismus paracetamolu, který ukazuje, že paracetamol působí jako silný inhibitor hemoproteinem katalyzované peroxidace lipidů tím, že redukuje ferrylhem na jeho méně toxický železitý stav a zháší globinové radikály. Předpokládáme, že tento nový inhibiční mechanismus paracetamolu může poskytnout ochranu ledvin u dětí s těžkou malárií snížením peroxidace lipidů indukované hemoproteiny. Vzhledem k tomu, že v současnosti neexistuje konsenzus ohledně adekvátní lékařské léčby těžké malárie komplikované intravaskulární hemolýzou a AKI, potenciální aplikace tohoto bezpečného a široce používaného léku by byla velkým přínosem.

Studie bude randomizovaná, otevřená, kontrolovaná studie. Randomizace bude stratifikována do dvou skupin: (i) Pacienti bez akutního poškození ledvin (AKI) při zařazení a (ii) pacienti s AKI při zařazení. Obě skupiny budou randomizovány do dvou větví: Rameno 1: Paracetamol 15 mg/kg/dávka 6 hodin po dobu 72 hodin Rameno 2: Mechanická antipyréza při horečce během prvních 72 hodin. Všichni pacienti dostanou intravenózní artesunate následovaný artemether-lumefantrinem, jakmile budou schopni užívat perorální léky nebo podle lékařského posouzení.

Studie bude provedena v Kinshasa Medical Oxford Research Unit (KIMORU, Demokratická republika Kongo, DRC). Předpokládá se, že náborová fáze studie bude trvat 18 měsíců, od září 2021 do února 2022. Celková doba dokončení studia bude přibližně 3 roky.

Poskytovatel: Kanadské instituty pro výzkum zdraví

Referenční číslo grantu CIHR: PJT-162116

Číslo grantu UBC: 20R01487