중증 말라리아에서 파라세타몰이 신장 기능에 미치는 영향 (PROTECtS)

신장 기능 장애는 중증 말라리아에 걸린 성인과 ​​어린이 모두의 사망률을 독립적으로 예측합니다. 소아 중증 말라리아에 대한 가장 큰 규모의 연구에서 어린이의 약 25%가 신장 기능 장애를 가지고 있었고 이 환자들이 전체 사망의 약 50%를 차지했습니다.

중증 말라리아 관련 AKI의 다인성 기전이 주로 성인에서 연구되었지만 증거에 따르면 소아 중증 말라리아와 유사한 신장 손상 기전이 관련되어 있습니다. 무세포 헤모글로빈(CFH) 매개 산화 손상은 최근 횡문근 융해증, 원발성 폐 이식 기능 장애, 용혈성 장애(예: 심장 수술 후 수술 및 말라리아)를 비롯한 다양한 일반적인 조건에서 중요한 경로로 인식되고 있습니다. 말라리아 감염 동안 기생 및 감염되지 않은 적혈구(RBC)의 용혈이 있습니다. CFH 매개 지질 과산화는 F2-이소프로스탄(F2-IsoPs)과 이소푸란(IsoFs)을 생성하며, 이는 산화 스트레스의 강력한 생체 내 측정으로 간주됩니다. F2-IsoP는 트롬복산 A2 수용체를 통해 작용하는 강력한 신장 혈관수축제입니다. F2-IsoP와 IsoF는 모두 횡문근 융해증, 패혈증, 중증 말라리아가 있는 성인 및 심폐 우회술 후 용혈(CPB) 환자의 AKI와 관련이 있습니다. 또한 상승된 해민 및 CFH 농도는 사망률과 관련이 있었습니다. 중증 말라리아를 앓고 있는 어린이 코호트에서 상승된 햄 대 헤모펙신 비율은 3기 AKI 및 6개월 사망률과 관련이 있었습니다. 이러한 연구는 소아 말라리아에서 중증도가 증가함에 따라 혈관내 용혈이 발생함을 입증합니다. 철(Fe3+)과 페리릴(Fe4+) 상태 사이의 Haem 산화환원 순환은 지질 과산화를 유도하는 글로빈 라디칼을 생성합니다. 이러한 데이터는 용혈이 산화 손상을 유발하고 CFH 매개 산화 손상이 소아 말라리아를 복잡하게 만드는 AKI에 기여함을 시사했습니다.

파라세타몰의 새로운 메커니즘이 최근에 시연되었으며, 이는 파라세타몰이 페릴 햄을 덜 독성인 철 상태로 환원시키고 글로빈 라디칼을 소멸시킴으로써 헤모단백질-촉매된 지질 과산화의 강력한 억제제 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 우리는 파라세타몰의 이 새로운 억제 메커니즘이 헤모단백질 유발 지질 과산화를 줄임으로써 중증 말라리아에 걸린 어린이의 신장 보호를 제공할 수 있다고 가정합니다. 현재 혈관 내 용혈 및 AKI로 인한 중증 말라리아에 대한 적절한 치료에 관한 합의가 없기 때문에 이 안전하고 광범위하게 사용되는 약물의 잠재적 적용은 큰 이점이 될 것입니다.

이 연구는 무작위, 공개 라벨, 통제 시험이 될 것입니다. 무작위화는 두 그룹으로 층화될 것이다: (i) 등록 시 급성 신장 손상(AKI)이 없는 환자 및 (ii) 등록 시 AKI가 있는 환자. 두 그룹은 두 그룹으로 무작위 배정됩니다. 1군: 72시간 동안 파라세타몰 15mg/kg/용량 6시간 2군: 처음 72시간 동안 열이 나는 경우 기계적 해열. 모든 환자는 경구용 약물을 복용할 수 있게 되거나 의학적 판단에 따라 아르테수네이트 정맥주사에 이어 아르테메테르-루메판트린을 투여받게 됩니다.

이 연구는 Kinshasa Medical Oxford Research Unit(KIMORU, 콩고민주공화국, DRC)에서 수행됩니다. 연구의 모집 단계는 2021년 9월부터 2022년 2월까지 18개월 동안 지속될 것으로 예상됩니다. 연구를 완료하는 데 걸리는 총 시간은 약 3년입니다.

자금 제공자: 캐나다 보건 연구소

CIHR 승인 참조 번호: PJT-162116

UBC 승인 번호: 20R01487