Efecto del Paracetamol en la Función Renal en la Malaria Severa (PROTECtS)

La disfunción renal es un predictor independiente de mortalidad tanto en adultos como en niños con paludismo grave. En los estudios más grandes de paludismo pediátrico grave, aproximadamente el 25 % de los niños tenían disfunción renal y estos pacientes representaron aproximadamente el 50 % del total de muertes.

Aunque el mecanismo multifactorial de la LRA grave asociada con la malaria se ha estudiado principalmente en adultos, la evidencia sugiere que mecanismos similares de daño renal están involucrados en la malaria grave pediátrica. El daño oxidativo mediado por la hemoglobina libre de células (CFH) se ha reconocido recientemente como una vía importante en una variedad de afecciones comunes, que incluyen rabdomiolisis, disfunción primaria del injerto pulmonar y trastornos hemolíticos, como poscirugía cardíaca y paludismo. Durante la infección por malaria, hay hemólisis de glóbulos rojos (RBC) parasitados y no infectados. La peroxidación de lípidos mediada por CFH genera F2-isoprostanos (F2-IsoPs) e isofuranos (IsoFs), que se consideran medidas sólidas in vivo del estrés oxidativo. Los F2-IsoP son potentes vasoconstrictores renales que actúan a través de los receptores de tromboxano A2. Tanto F2-IsoPs como IsoFs se han asociado con AKI en pacientes con rabdomiólisis, sepsis, adultos con paludismo grave y hemólisis después de una derivación cardiopulmonar (CPB). Además, las concentraciones elevadas de hemina y CFH se asociaron con la mortalidad. En una cohorte de niños con paludismo grave, el cociente hemopexina elevado se asoció con LRA en estadio 3 y mortalidad a los 6 meses. Estos estudios demuestran que la hemólisis intravascular se produce con una gravedad creciente en el paludismo pediátrico. El ciclo redox del hemo entre los estados férrico (Fe3+) y ferryl (Fe4+) genera radicales de globina, lo que induce la peroxidación lipídica. Estos datos sugirieron que la hemólisis induce daño oxidativo, y el daño oxidativo mediado por CFH contribuye a que la AKI complique el paludismo pediátrico.

Recientemente se demostró un mecanismo novedoso del paracetamol, que muestra que el paracetamol actúa como un potente inhibidor de la peroxidación de lípidos catalizada por hemoproteínas, al reducir el ferril-hem a su estado férrico menos tóxico y extinguir los radicales de globina. Nuestra hipótesis es que este nuevo mecanismo inhibitorio del paracetamol puede proporcionar protección renal en niños con paludismo grave al reducir la peroxidación lipídica inducida por hemoproteínas. Dado que actualmente no existe un consenso sobre el tratamiento médico adecuado para la malaria grave complicada con hemólisis intravascular y AKI, la aplicación potencial de este fármaco seguro y ampliamente utilizado sería de gran beneficio.

El estudio será un ensayo controlado, aleatorizado y abierto. La aleatorización se estratificará en dos grupos: (i) Pacientes sin lesión renal aguda (AKI) en el momento de la inscripción, y (ii) Pacientes con AKI en el momento de la inscripción. Ambos grupos serán aleatorizados en dos brazos: Brazo 1: Paracetamol 15 mg/kg/dosis cada 6 horas durante 72 horas Brazo 2: Antipiresis mecánica si fiebre en las primeras 72 horas. Todos los pacientes recibirán artesunato intravenoso seguido de arteméter-lumefantrina tan pronto como puedan tomar la medicación oral o según criterio médico.

El estudio se llevará a cabo en la Unidad de Investigación Kinshasa Medical Oxford (KIMORU, República Democrática del Congo, RDC). Se espera que la fase de reclutamiento del estudio dure 18 meses, desde septiembre de 2021 hasta febrero de 2022. El tiempo total para completar el estudio será de aproximadamente 3 años.

Financiador: Institutos Canadienses de Investigación en Salud

Número de referencia de la subvención CIHR: PJT-162116

Número de subvención UBC: 20R01487