Virkning af paracetamol på nyrefunktion ved svær malaria (PROTECtS)

Nyredysfunktion er en uafhængig forudsigelse for dødelighed hos både voksne og børn med svær malaria. I de største undersøgelser af pædiatrisk svær malaria havde ca. 25 % af børnene nyresvigt, og disse patienter tegnede sig for omkring 50 % af de samlede dødsfald.

Selvom den multifaktorielle mekanisme af alvorlig malaria-associeret AKI primært er blevet undersøgt hos voksne, tyder beviser på, at lignende mekanismer for nyreskade er involveret i pædiatrisk svær malaria. Cellefri hæmoglobin (CFH)-medieret oxidativ skade er for nylig blevet anerkendt som en vigtig vej i en række almindelige tilstande, herunder rhabdomyolyse, primær pulmonal graftdysfunktion og hæmolytiske lidelser, såsom post-hjertekirurgi og malaria. Under malariainfektion er der hæmolyse af parasiterede og uinficerede røde blodlegemer (RBC'er). CFH-medieret lipidperoxidation genererer F2-isoprostaner (F2-IsoP'er) og isofuraner (IsoF'er), som anses for robuste in vivo-mål for oxidativt stress. F2-IsoP'er er potente renale vasokonstriktorer, der virker via thromboxan A2-receptorer. Både F2-IsoPs og IsoFs er blevet forbundet med AKI hos patienter med rhabdomyolyse, sepsis, voksne med svær malaria og hæmolyse post-cardiopulmonary bypass (CPB). Yderligere var forhøjede hæmin- og CFH-koncentrationer forbundet med dødelighed. I en kohorte af børn med svær malaria var forhøjet hæm-til-hæmopexin-forhold forbundet med stadium 3 AKI og 6-måneders mortalitet. Disse undersøgelser viser, at intravaskulær hæmolyse forekommer med stigende sværhedsgrad ved pædiatrisk malaria. Hæm redox-cyklus mellem ferri (Fe3+) og ferryl (Fe4+) tilstande genererer globinradikaler, der inducerer lipidperoxidation. Disse data antydede, at hæmolyse inducerer oxidativ skade, og CFH-medieret oxidativ skade bidrager til at AKI komplicerer pædiatrisk malaria.

En ny mekanisme for paracetamol blev for nylig demonstreret, som viser, at paracetamol virker som en potent hæmmer af hæmoprotein-katalyseret lipidperoxidation ved at reducere ferrylhæm til dets mindre toksiske jernholdige tilstand og slukke globinradikaler. Vi antager, at denne nye hæmningsmekanisme af paracetamol kan give nyrebeskyttelse hos børn med svær malaria ved at reducere den hæmoprotein-inducerede lipidperoxidation. Da der på nuværende tidspunkt ikke er nogen konsensus om passende medicinsk behandling af svær malaria kompliceret af intravaskulær hæmolyse og AKI, vil den potentielle anvendelse af dette sikre og meget anvendte lægemiddel være til stor fordel.

Studiet vil være et randomiseret, åbent, kontrolleret forsøg. Randomisering vil blive stratificeret i to grupper: (i) Patienter uden akut nyreskade (AKI) ved tilmelding og (ii) Patienter med AKI ved tilmelding. Begge grupper vil blive randomiseret i to arme: Arm 1: Paracetamol 15 mg/kg/dosis 6 timer i 72 timer Arm 2: Mekanisk antipyrese ved feber i de første 72 timer. Alle patienter vil modtage intravenøst ​​artesunat efterfulgt af artemether-lumefantrin, så snart de er i stand til at tage oral medicin eller efter medicinsk vurdering.

Undersøgelsen vil blive udført på Kinshasa Medical Oxford Research Unit (KIMORU, Den Demokratiske Republik Congo, DRC). Rekrutteringsfasen af ​​undersøgelsen forventes at vare 18 måneder fra september 2021 - februar 2022. Den samlede tid til at gennemføre undersøgelsen vil være cirka 3 år.

Funder: Canadian Institutes of Health Research

CIHR-bevillingsreferencenummer: PJT-162116

UBC-bevillingsnummer: 20R01487