進行がん患者におけるTLR-9アゴニストである腫瘍内ティルソトリモドと腫瘍内イピリムマブおよび静脈内ニボルマブの併用 (PRIMO)

包含基準:

1. 18歳以上の男女
2. 患者は、プロトコル固有の手順を実行する前に、書面によるインフォームド コンセント フォームを理解し、署名し、日付を記入する必要があります。
3. パートAおよびBの場合：患者は、組織学的に確認され、臨床的または放射線学的に進行している切除不能な進行がんを有し、従来の治療後に再発または難治性である必要があります。 免疫療法で前治療された患者は、治療関連の CTCAE v.5 グレード 4 以上の irAE またはグレード 3 以上の irAE が 21 日以上持続していない場合に適格です。 ただし、以前の免疫療法中に自己免疫性内分泌障害を発症し、ホルモン代替療法で十分に治療されている患者は、このカテゴリーに分類されず、引き続き適格である必要があります.

4. パート B (拡張コホート) の場合:

   1. パートB1の場合：抗PD-1による前治療歴のある、組織学的に確認され、臨床的または放射線学的に進行している切除不能なステージIIIまたはステージIVのNSCLC。 患者は、次のいずれかを行った後、臨床的または放射線学的に疾患の進行を記録する必要があります。

      1. 抗 PD-1 単剤療法の第 1 ラインに続いて化学療法の第 2 ラインを受けた
      2. または抗 PD-1 + 化学療法の第一選択薬の組み合わせ
   2. B2コホートの場合：AJCC病期分類システムに従って、組織学的に確認され、臨床的または放射線学的に進行している切除不能なステージIIIまたはステージIVの黒色腫、抗PD-（L）1および/または抗CTLA-4のナイーブ（眼黒色腫は除外）。
   3. パート B3 の場合: 組織学的に確認され、臨床的または放射線学的に進行し、切除不能なステージ III またはステージ IV の MSS CRC 癌で、抗 PD(L)1 および抗 CTLA4 療法を受けていない。 -患者は、標準治療（5-FU、オキサリプラチン、イリノテカンによる化学療法、ベバシズマブ、該当する場合は抗EGFR療法）を受けているか、不適格でなければなりません。
5. -RECIST 1.1基準に従って測定可能であり、腫瘍内免疫療法のプライミングサイトとして使用される、少なくとも1つの注射可能な腫瘍病変（最大直径1cm以上、リンパ節の場合は最小直径1.5cm以上）を有する患者。 追加の腫瘍病変を有する患者は、iRECIST基準に従って、注射および非注射病変の両方について監視する必要があります。 追加の腹膜癌腫症または胸膜腫瘍性浸出液または他の腫瘍病変を有する患者は、PETスキャンまたは腫瘍マーカーまたはctDNAなどの客観的基準によって評価できる場合に含めることができます。
6. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1
7. -以前の局所または全身抗がん療法の後に再発した治療未経験の被験者または患者。 全身抗がん療法は、最初の試験投与前に少なくとも 28 日またはその半減期の 5 倍のいずれか短い方で完了し、すべての臨床的に重要な関連する有害事象がベースラインに戻るか安定している場合に許可されます。 未治療の患者は、従来の治療法に適さない場合に許可されます。
8. -RECIST 1.1基準に従ってCTまたはMRIで測定可能な疾患。
9. -腫瘍内注射および腫瘍生検を受けることをいとわない患者。 生検と腫瘍内注射は、痛みを伴わずに実施する必要があります。 必要に応じて、腫瘍内注射/生検の前に局所麻酔を行う必要があります。 患者が腫瘍内生検/注射のために全身鎮静または麻酔を受ける必要がある場合は、スクリーニング段階で、そのような処置を担当するチームの麻酔科医と相談して、これを検証する必要があります。
10. -以前の放射線療法は、治験薬投与の少なくとも2週間前に完了している必要があります。 照射された病変は、注射可能または標的病変として選択されるべきではありません。

11. スクリーニング検査値は次の基準を満たしている必要があり、無作為化の 14 日以内に取得する必要があります。

    • 好中球とリンパ球の比率 (NLR) ≤ 6*
    • 血小板 ≥ 100 x103/μL
    • ヘモグロビン≧8.0g/dL（輸血可）
    • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）> 40mL /分（Cockcroft-Gault式を使用）
    • ALT ≤3.0 x 正常上限 (ULN);肝転移がある場合 ALT ≤5.0 x ULN
    • -総ビリルビン<1.5 x ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dL未満のギルバート症候群の被験者を除く）。
    • LDH≦正常値上限（ULN）
    • アルブミン≧正常値下限（LLN）
12. 被験者の再登録：この研究では、被験者を再登録する前に医療コーディネーターから同意を得た後、スクリーニングの失敗として研究を中止した被験者（つまり、被験者が治療を受けていない）の再登録を許可します。 再登録する場合、被験者は再同意する必要があります。
13. 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、治療開始前の 24 時間以内に尿または血清 β-HCG 妊娠検査で陰性でなければなりません。 性的に活発な女性患者は、効果的な避妊の 2 つの方法を使用することに同意する必要があります。そのうちの 1 つはバリア法です。または、試験中および最後の治験薬投与後少なくとも 5 か月間性行為を控えることに同意する必要があります。 性的に活発な男性患者（およびその女性パートナー）は、効果的な避妊の 2 つの方法を使用することに同意する必要があります。そのうちの 1 つはバリア法です。
14. 患者は、プロトコルで予定されている訪問、治療、手順、臨床検査、およびその他の要件に進んで従う必要があります。
15. -患者は社会保障制度に加入している、またはその受益者でなければなりません

除外基準:

1. 活動性の脳転移または軟髄膜転移。 脳転移または軟髄膜疾患のある被験者は、これらの病変が治療されている場合、またはステロイドなしで無症候性であり、治験薬投与の初回投与前の14日以内に進行の臨床的証拠がない場合に適格です。 CNS 病変は、疾患評価時点で造影 MRI によって監視する必要があります。
2. 治験責任医師の意見では、治験への参加または治験薬の投与に関連するリスクを増大させる可能性がある、被験者がプロトコル療法を受ける能力を損なう、または治験結果の解釈を妨げる可能性がある、重篤または制御不能な医学的障害。
3. -リンチ症候群の患者と、基底細胞または扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がんなど、明らかに治癒した局所的に治癒可能ながんを除く、過去3年以内に活動した以前の悪性腫瘍。
4. -抗リン脂質症候群の病歴を含む、活動性、既知、または疑われる自己免疫疾患のある被験者。 白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫性内分泌障害、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の被験者は、登録が許可されています。
5. -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または治験薬投与から14日以内の他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の被験者。 吸入または局所ステロイド、および副腎置換用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。
6. パート B: 抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体、または T 細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による前治療 (NSCLC 拡大コホートを除く)。
7. -ウイルス負荷が抗レトロウイルス療法によって十分に制御されていない限り、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査が陽性で、CD4 + T細胞数が過去6か月間500 / mm3を超えたままでした。
8. -急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV抗体）の陽性検査。
9. -薬物成分を研究するためのアレルギーの病歴。
10. -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴。
11. 妊娠中または授乳中
12. -凝固異常を示す患者および/または治療用量の抗凝固剤による併用治療を必要とする患者。 血栓塞栓性イベントに対する予防的な低用量の抗凝固薬は許可されています。 予防的抗凝固薬は、深い病変の生検/注射の前後 24 時間は中止する必要があります。 皮膚および皮下病変の生検/注射の停止規則はありません。 最大 150mg/日のアスピリン単剤療法が許可されます。
13. -研究治療中およびその後少なくとも6か月間は生ワクチンはありません。 生ワクチンには、風疹、おたふくかぜ、はしか、BCG、黄熱病、および帯状疱疹ワクチンが含まれます。その他の種類のワクチンについては、最後のワクチン接種と試験治療の間に最低 28 日間の間隔が必要です。
14. この研究への参加中、患者は他の臨床治験薬または他の抗腫瘍薬を受けません。
15. 後見人の下にある患者、司法または行政の決定により自由を奪われた患者、または同意を与えることができない患者。
16. 胸腔または腹腔内の腔内オーバーフローを呈する腫瘍病変は、腫瘍内注射の対象外です。