Tilsotolimod intratumoral, um agonista TLR-9, juntamente com ipilimumab intratumoral e nivolumab intravenoso em pacientes com câncer avançado (PRIMO)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade
2. O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado.
3. Para a parte A e B: os pacientes devem ter um câncer avançado irressecável, clinicamente ou radiologicamente confirmado e com progressão clínica ou radiológica, recidivante ou refratário após terapias convencionais. Os pacientes pré-tratados com imunoterapia são elegíveis se não desenvolveram CTCAE v.5 grau ≥ 4 irAE relacionado ao tratamento ou qualquer grau ≥ 3 irAE com duração superior a 21 dias. No entanto, pacientes que desenvolveram endocrinopatias autoimunes durante imunoterapia anterior e são bem tratados com terapia de reposição hormonal não se enquadram nessa categoria e devem permanecer elegíveis.

4. Para a parte B (coortes de expansão):

   1. Para a parte B1: NSCLC estágio III ou IV irressecável confirmado histologicamente e progredindo clínica ou radiologicamente, com histórico de pré-tratamento com anti-PD-1. Os pacientes devem ter uma progressão da doença clinicamente ou radiologicamente documentada após ter:

      1. recebeu uma primeira linha de monoterapia anti-PD-1 seguida por uma segunda linha de quimioterapia
      2. ou uma combinação de anti-PD-1 + quimioterapia de primeira linha
   2. Para coorte B2: melanoma de Estágio III ou IV irressecável confirmado histologicamente e progredindo clínica ou radiologicamente, de acordo com o sistema de estadiamento AJCC, naïve de anti-PD-(L)1 e/ou anti-CTLA-4 (melanoma ocular excluído).
   3. Para a parte B3: confirmado histologicamente e progredindo clínica ou radiologicamente, câncer irressecável de estágio III ou estágio IV MSS CRC virgem de terapia anti-PD(L)1 e anti-CTLA4. Os pacientes devem ter recebido ou devem ser inelegíveis para tratamentos padrão (quimioterapia com 5-FU, oxaliplatina, irinotecano; bevacizumabe; terapias anti-EGFR, se aplicável).
5. Paciente com pelo menos uma lesão tumoral injetável (maior diâmetro ≥1cm; menor diâmetro ≥1,5cm se linfonodo) que é mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 e que será usado como o local de iniciação da imunoterapia intratumoral. Pacientes com lesões tumorais adicionais devem ser monitorados para lesões injetadas e não injetadas de acordo com os critérios iRECIST. Pacientes com carcinomatose peritoneal adicional ou derrames tumorais pleurais ou outro envolvimento tumoral podem ser incluídos se puderem ser avaliados por um critério objetivo, como PET-scan ou marcador tumoral ou ctDNA.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
7. Indivíduos sem tratamento prévio ou pacientes com recaída após terapia anticancerígena local ou sistêmica anterior. Observe que a terapia anticancerígena sistêmica é permitida se tiver sido concluída por pelo menos 28 dias ou 5 vezes sua meia-vida (o que for menor) antes da primeira dose do estudo e todos os eventos adversos relacionados clinicamente significativos retornaram à linha de base ou se estabilizaram. Pacientes virgens de tratamento são permitidos se não forem adequados para a terapia convencional.
8. Doença mensurável por TC ou RM de acordo com os critérios RECIST 1.1.
9. Pacientes dispostos a se submeter a injeções intratumorais e biópsias tumorais. Biópsias e injeções intratumorais devem ser realizadas sem dor. A anestesia local deve ser realizada, se necessário, antes de qualquer injeção intratumoral/biópsia. Se um paciente necessitar de sedação ou anestesia sistêmica para suas biópsias/injeções intratumorais, isso deve ser validado durante a fase de triagem por uma consulta com um anestesista da equipe responsável por tal procedimento.
10. A radioterapia anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo. A lesão irradiada não deve ser escolhida como injetável nem como lesão-alvo.

11. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 14 dias antes da randomização:

    • Razão de neutrófilos para linfócitos (NLR) ≤ 6*
    • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (transfusão permitida)
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) > 40mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
    • ALT ≤3,0 x limite superior do normal (LSN); se metástases hepáticas ALT ≤5,0 x LSN
    • Bilirrubina total <1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
    • LDH ≤ Limite Superior do Normal (ULN)
    • Albumina ≥ Limite Inferior do Normal (LLN)
12. Reinscrição do sujeito: Este estudo permite a reinscrição de um sujeito que interrompeu o estudo devido a uma falha na triagem (ou seja, o sujeito não foi tratado) após obter a concordância do coordenador médico antes de reinscrever um sujeito. Se reinscrito, o sujeito deve ser novamente consentido.
13. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez β-HCG negativo na urina ou no soro nas 24 horas anteriores ao início do tratamento. Pacientes do sexo feminino sexualmente ativas devem concordar em usar dois métodos de contracepção eficazes, sendo um deles um método de barreira, ou abster-se de atividade sexual durante o estudo e por pelo menos 5 meses após a última administração do medicamento do estudo. Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos (e suas parceiras) devem concordar em usar dois métodos de contracepção eficazes, sendo um deles um método de barreira, ou abster-se de atividade sexual durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a última administração do medicamento do estudo.
14. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas, tratamentos, procedimentos, exames laboratoriais e demais requisitos previstos no protocolo.
15. Os doentes devem estar inscritos num sistema de segurança social ou ser beneficiários do mesmo

Critério de exclusão:

1. Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais ou doença leptomeníngea são elegíveis se essas lesões tiverem sido tratadas ou se forem assintomáticas sem nenhum esteróide e não houver evidência clínica de progressão dentro de 14 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo. As lesões do SNC devem ser monitoradas por ressonância magnética com contraste nos momentos de avaliação da doença.
2. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
3. Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para pacientes com síndrome de Lynch e cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.
4. Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, incluindo história de síndrome antifosfolípide. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, endocrinopatia autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
5. Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
6. Parte B: Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico, exceto para a coorte de expansão de NSCLC.
7. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou conhecida síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), a menos que a carga viral esteja bem controlada pela terapia antirretroviral e a contagem de células T CD4+ tenha permanecido acima de 500/mm3 nos últimos 6 meses.
8. Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica.
9. Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
10. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
11. Gravidez ou amamentação
12. Pacientes que apresentam anormalidades de coagulação e/ou pacientes que necessitam de tratamento concomitante com doses terapêuticas de anticoagulantes. Baixa dose profilática de anticoagulantes para eventos tromboembólicos é permitida. Os anticoagulantes profiláticos devem ser interrompidos durante 24h antes e após biópsias/injeções de lesões profundas. Nenhuma regra de interrupção para biópsias/injeções de lesões cutâneas e subcutâneas. Até 150 mg/dia de monoterapia com aspirina é permitida.
13. Nenhuma vacina viva durante o tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses depois. As vacinas vivas incluem rubéola, caxumba, sarampo, BCG, febre amarela e herpes zoster. Para outros tipos de vacinas, é necessário um mínimo de 28 dias entre a última vacina e o tratamento do estudo.
14. Durante a participação neste estudo, os pacientes não receberão nenhum outro medicamento clínico em investigação ou qualquer outro medicamento antitumoral.
15. Paciente sob tutela ou privado de liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapaz de dar seu consentimento.
16. As lesões tumorais que apresentam extravasamento intracavitário no espaço pleural ou peritoneal não são elegíveis para injeções intratumorais.